Ferroquelatasa

Ferroquelatasa de protoporfirina
Homodímero de ferroquelatasa, humano
Identificadores
N.º CE4.98.1.1
N.º CAS9012-93-5
Bases de datos
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Instituto Nacional de BiologíaProteínas
Ferroquelatasa
Ferroquelatasa humana
Identificadores
SímboloFerroquelatasa
PfamPF00762
InterprofesionalIPR001015
PROSITIOPDOC00462
SCOP21ak1 / ALCANCE / SUPFAM
Superfamilia OPM129
Proteína OPM1 hora
Estructuras de proteínas disponibles:
Pfam  estructuras / ECOD  
APPDB RCSB; PDBj
PDBsumaResumen de la estructura

La protoporfirina ferroquelatasa (EC 4.98.1.1, anteriormente EC 4.99.1.1, o ferroquelatasa ; nombre sistemático protohemo ferroliasa (formadora de protoporfirina) ) es una enzima codificada por el gen FECH en humanos. [1] La ferroquelatasa cataliza el octavo y último paso en la biosíntesis del hemo , convirtiendo la protoporfirina IX en hemo B. Cataliza la reacción:

protoporfirina + Fe 2+ → protohemo + 2 H +

Función

Resumen de la biosíntesis del hemo B: tenga en cuenta que algunas reacciones ocurren en el citoplasma y otras en la mitocondria (amarillo)

La ferroquelatasa cataliza la inserción de hierro ferroso en la protoporfirina IX en la vía de biosíntesis del hemo para formar el hemo B. La enzima se localiza en el lado que da a la matriz de la membrana mitocondrial interna. La ferroquelatasa es el miembro más conocido de una familia de enzimas que agregan cationes metálicos divalentes a las estructuras de tetrapirrol. [2] Por ejemplo, la quelatasa de magnesio agrega magnesio a la protoporfirina IX en el primer paso de la biosíntesis de bacterioclorofila . [3]

El hemo B es un cofactor esencial en muchas proteínas y enzimas. En particular, el hemo B desempeña un papel clave como transportador de oxígeno en la hemoglobina de los glóbulos rojos y la mioglobina de las células musculares . Además, el hemo B se encuentra en el citocromo b , un componente clave de la oxidorreductasa del Q-citocromo c (complejo III) en la fosforilación oxidativa . [4]

Estructura

La ferroquelatasa humana es un homodímero compuesto por dos cadenas polipeptídicas de 359 aminoácidos. Tiene un peso molecular total de 85,07 kDa. [5] Cada subunidad está compuesta por cinco regiones: una secuencia de localización mitocondrial , el dominio N-terminal, dos dominios plegados y una extensión C-terminal. Los residuos 1-62 forman un dominio de localización mitocondrial que se escinde en la modificación postraduccional . Los dominios plegados contienen un total de 17 hélices α y 8 láminas β . La extensión C-terminal contiene tres de los cuatro residuos de cisteína (Cys403, Cys406, Cys411) que coordinan el grupo catalítico hierro-azufre (2Fe-2S) . La cuarta cisteína coordinadora reside en el dominio N-terminal (Cys196). [6]

El bolsillo activo de la ferroqueltasa consta de dos "labios" hidrófobos y un interior hidrófilo. Los labios hidrófobos, que consisten en los residuos altamente conservados 300-311, miran hacia la membrana mitocondrial interna y facilitan el paso del sustrato de protoporfirina IX poco soluble y el producto hemo a través de la membrana. El interior del bolsillo del sitio activo contiene una superficie ácida altamente conservada que facilita la extracción de protones de la protoporfirina. Los residuos de histidina y aspartato a aproximadamente 20 angstroms del centro del sitio activo en el lado de la matriz mitocondrial de la enzima coordinan la unión del metal. [6]

Mecanismo

Protoporfirina IX con anillos de pirrol marcados con letras.

El mecanismo de metalación de la protoporfirina humana sigue bajo investigación. Muchos investigadores han planteado la hipótesis de que la distorsión del macrociclo de la porfirina es clave para la catálisis. Los investigadores que estudian la ferroquelatasa de Bacillus subtilis proponen un mecanismo para la inserción de hierro en la protoporfirina en el que la enzima agarra firmemente los anillos B, C y D mientras dobla el anillo A 36 o . Normalmente planar, esta distorsión expone el par solitario de electrones en el nitrógeno en el anillo A al ion Fe +2 . [2] Una investigación posterior reveló una distorsión de 100 o en la protoporfirina unida a la ferroquelatasa humana. Un residuo de histidina altamente conservado (His183 en B. subtilis , His263 en humanos) es esencial para determinar el tipo de distorsión, además de actuar como el aceptor inicial de protones de la protoporfirina. [6] [7] Los residuos aniónicos forman una vía que facilita el movimiento de protones lejos de la histidina catalítica. [6] La frataxina acompaña al hierro hacia el lado de la matriz de la ferroquelatasa, donde los residuos de aspartato e histidina en ambas proteínas coordinan la transferencia de hierro hacia la ferroquelatasa. [8] Dos residuos de arginina y tirosina en el sitio activo (Arg164, Tyr165) pueden realizar la metalación final. [6]

Sitio activo de la ferroquelatasa con sustrato de protoporfirina IX en verde. Los residuos que se muestran son: grupos hidrofóbicos que sostienen la protoporfirina IX (amarillo), ruta de transferencia de protones aniónicos (azul oscuro), residuos de metalación (cian), histidina catalítica (rojo).

Importancia clínica

Los defectos en la ferroquelatasa crean una acumulación de protoporfirina IX, causando protoporfiria eritropoyética (PPE). [9] La enfermedad puede ser resultado de una variedad de mutaciones en FECH, la mayoría de las cuales se comportan de manera autosómica dominante con baja penetrancia clínica. Clínicamente, los pacientes con PPE presentan una variedad de síntomas, desde asintomáticos hasta sufrir una fotosensibilidad extremadamente dolorosa . En menos del cinco por ciento de los casos, la acumulación de protoporfirina en el hígado resulta en colestasis (bloqueo del flujo biliar desde el hígado al intestino delgado) e insuficiencia hepática terminal . [10]

En casos de envenenamiento por plomo , el plomo inhibe la actividad de la ferroquelatasa, lo que en parte resulta en porfiria. [11]

Interacciones

La ferroquelatasa interactúa con numerosas otras enzimas involucradas en la biosíntesis, catabolismo y transporte del hemo, incluyendo protoporfirinógeno oxidasa , 5-aminolevulinato sintasa , ABCB10, ABCB7 , succinil-CoA sintetasa , [12] y mitoferrina-1. [13] Múltiples estudios han sugerido la existencia de un complejo oligomérico que permite la canalización del sustrato y la coordinación del metabolismo general del hierro y la porfirina en toda la célula. [12] [13] La N-metilmesoporfirina (N-MeMP) es un inhibidor competitivo con protoporfirina IX y se piensa que es un análogo del estado de transición. Como tal, N-MeMP ha sido ampliamente utilizado como un ligando estabilizador para la determinación de la estructura por cristalografía de rayos X. [14] La frataxina actúa como chaperona Fe +2 y forma complejos con la ferroquelatasa en su lado de la matriz mitocondrial. [8] La ferroquelatasa también puede insertar otros iones metálicos divalentes en la protoporfirina. Algunos iones, como Zn +2 , Ni y Co forman otras metaloporfirinas, mientras que los iones metálicos más pesados, como Mn , Pb , Hg y Cd , inhiben la liberación del producto después de la metalación. [15]

Véase también

Referencias

  1. ^ "FECH - Ferroquelatasa, precursor mitocondrial - Homo sapiens (humano) - Gen y proteína FECH".
  2. ^ ab Lecerof, D.; Fodje, M.; Hansson, A.; Hansson, M.; Al-Karadaghi, S. (marzo de 2000). "Base estructural y mecanicista de la metalación de porfirina por ferroquelatasa". Journal of Molecular Biology . 297 (1): 221–232. doi :10.1006/jmbi.2000.3569. PMID  10704318.
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Lectura adicional

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