Fanático
Proteína de mamíferos hallada en el Homo sapiens
Fanático
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasFANCM , FAAP250, KIAA1596, grupo de complementación de anemia de Fanconi M, grupo de complementación de FA M, POF15, SPGF28
Identificaciones externasOMIM : 609644; MGI : 2442306; HomoloGene : 35378; Tarjetas genéticas : FANCM; OMA :FANCM - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

57697

104806

Conjunto

ENSG00000187790

ENSMUSG00000055884

Protección unificada

Q8IYD8

Q8BGE5

RefSeq (ARNm)

NM_001308133
NM_001308134
NM_020937

Número de serie 178912 Número de
serie 001364447

RefSeq (proteína)

NP_001295062
NP_001295063
NP_065988

NP_849243
NP_001351376

Ubicación (UCSC)Crónicas 14:45.14 – 45.2 MbCrónicas 12:65.12 – 65.18 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
Wikidatos
Ver/Editar humanoVer/Editar ratón
Anemia de Fanconi, grupo de complementación M
Identificadores
SímboloFanático
Símbolos alternativosKIAA1596
Gen NCBI57697
HGNC23168
OMI609644
AP4BXO
Secuencia de referenciaXM_048128
Protección unificadaQ8IYD8
Otros datos
Número CE3.6.1.-
LugarCrónica 14 q21.3
Buscar
EstructurasModelo suizo
DominiosInterprofesional

La anemia de Fanconi, grupo de complementación M , también conocida como FANCM , es un gen humano . [5] [6] Es un objetivo emergente en la terapia del cáncer, en particular cánceres con deficiencias genéticas específicas. [7] [8]

Función

La proteína codificada por este gen, FANCM, muestra unión al ADN contra estructuras de horquilla [9] y una actividad ATPasa asociada con la migración de ramificaciones del ADN. Se cree que FANCM, junto con otras proteínas de la anemia de Fanconi, repara el ADN en las horquillas de replicación estancadas y en las estructuras de transcripción estancadas llamadas bucles R. [10] [11]

La estructura del extremo C de FANCM (aminoácidos 1799-2048), unido a una proteína asociada FAAP24, revela cómo el complejo proteico reconoce el ADN ramificado. [9] Una estructura de los aminoácidos 675-790 de FANCM revela cómo la proteína se une al ADN dúplex a través de una remodelación del complejo proteico similar a la histona MHF1:MHF2.

Estructuras cristalinas de FANCM
Mecanismo por el cual FANCM interactúa con el ADN, determinado por cristalografía de proteínas de fragmentos de proteínas unidos al ADN [9] [12]

Asociación de enfermedades

Las mutaciones bialélicas en el gen FANCM se asociaron originalmente con la anemia de Fanconi , aunque varios individuos con deficiencia de FANCM no parecen tener el trastorno. [13] [14] [15] Las mutaciones monoalélicas de FANCM se asocian con el riesgo de cáncer de mama y especialmente con el riesgo de desarrollar subtipos de enfermedad ER-negativos y TNBC. [16] [17] [18] Una mutación fundadora en la población escandinava también se asocia con una frecuencia más alta que el promedio de cáncer de mama triple negativo en portadores heterocigotos. [19] Los portadores de FANCM también tienen niveles elevados de cáncer de ovario y otros tumores sólidos [20]

FANCM como diana terapéutica en el cáncer de ALT

La expresión y actividad de FANCM es esencial para la viabilidad de los cánceres que utilizan el alargamiento alternativo de los telómeros (cánceres asociados a ALT). [21] [22] [23] Se han observado otras interacciones letales sintéticas para FANCM que pueden ampliar la capacidad de selección de la proteína en el uso terapéutico. [21] [8]

Existen varias formas potenciales en las que la actividad de FANCM podría ser dirigida como un agente anticancerígeno. En el contexto de ALT, uno de los mejores objetivos puede ser un dominio peptídico de FANCM llamado MM2. El péptido ectópico MM2 (que actúa como un señuelo dominante) fue suficiente para inhibir la formación de colonias de células cancerosas asociadas a ALT, pero no las células cancerosas positivas a la telomerasa . [22] Este péptido funciona como un aglutinante interferente dominante para RMI1:RMI2, y secuestra otro complejo de reparación de ADN llamado complejo del síndrome de Bloom lejos de FANCM. [11] Al igual que con el agotamiento de FANCM, esto induce la muerte a través de un fenotipo de "hiper-ALT". Una prueba de alto rendimiento in vitro para inhibidores de moléculas pequeñas de la interacción MM2-RMI1:2 condujo al descubrimiento de PIP-199. [24] Este fármaco experimental también mostró cierta actividad discriminatoria en la eliminación de células ALT, en comparación con las células positivas a la telomerasa. [22]

Mitosis

Un modelo actual de recombinación meiótica, iniciada por una rotura o brecha de doble cadena, seguida de un apareamiento con un cromosoma homólogo y una invasión de la cadena para iniciar el proceso de reparación recombinatoria. La reparación de la brecha puede conducir al entrecruzamiento (CO) o no entrecruzamiento (NCO) de las regiones flanqueantes. Se cree que la recombinación CO ocurre mediante el modelo de unión doble de Holliday (DHJ), ilustrado a la derecha, arriba. Se cree que los recombinantes NCO ocurren principalmente mediante el modelo de anexión de cadena dependiente de síntesis (SDSA), ilustrado a la izquierda, arriba. La mayoría de los eventos de recombinación parecen ser del tipo SDSA.

La recombinación durante la meiosis suele iniciarse por una rotura de doble cadena de ADN (DSB). Durante la recombinación, se cortan secciones de ADN en los extremos 5' de la rotura en un proceso llamado resección. En el paso de invasión de la cadena que sigue, un extremo 3' sobresaliente de la molécula de ADN rota "invade" el ADN de un cromosoma homólogo que no está roto formando un bucle de desplazamiento ( D-loop ). Después de la invasión de la cadena, la secuencia posterior de eventos puede seguir cualquiera de las dos vías principales que conducen a un recombinante cruzado (CO) o no cruzado (NCO) (ver Recombinación genética y Recombinación homóloga ). La vía que conduce a un NCO se conoce como recocido de cadena dependiente de síntesis (SDSA).

El gen Fancm actúa como un factor anti-entrecruzamiento meiótico en mamíferos, limitando el número de entrecruzamientos durante la recombinación meiótica. La eliminación del gen Fancm en ratones conduce a un aumento en las frecuencias de entrecruzamiento en todo el genoma y a una gametogénesis alterada, en consonancia con los defectos reproductivos observados en humanos con mutaciones bialélicas del gen Fancm. [25]

En la planta Arabidopsis thaliana, la helicasa FANCM antagoniza la formación de recombinantes de CO durante la meiosis, favoreciendo así a los recombinantes de NCO. [26] La helicasa FANCM es necesaria para la estabilidad del genoma en humanos y levaduras, y es un factor importante que limita la formación meiótica de CO en A. thaliana . [27] Una vía que involucra a otra helicasa, RECQ4A/B, también actúa independientemente de FANCM para reducir la recombinación de CO. [26] Estas dos vías probablemente actúan desenrollando diferentes sustratos de moléculas conjuntas (por ejemplo, bucles D nacientes versus extendidos; ver Figura).

Solo alrededor del 4% de las DSB en A. thaliana se reparan mediante recombinación CO; [27] el 96% restante probablemente se repara principalmente mediante recombinación NCO. Sequela-Arnaud et al. [26] sugirieron que las cantidades de CO están restringidas debido a los costos a largo plazo de la recombinación CO, es decir, la ruptura de combinaciones genéticas favorables de alelos construidas por la selección natural pasada.

En la levadura de fisión Schizosaccharomyces pombe , la helicasa FANCM también dirige la recombinación de NCO durante la meiosis. [28]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000187790 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000055884 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Nagase T, Kikuno R, Nakayama M, Hirosawa M, Ohara O (agosto de 2000). "Predicción de las secuencias codificantes de genes humanos no identificados. XVIII. Las secuencias completas de 100 nuevos clones de ADNc del cerebro que codifican proteínas grandes in vitro". DNA Research . 7 (4): 273–81. doi : 10.1093/dnares/7.4.271 . PMID  10997877.
  6. ^ Meetei AR, Medhurst AL, Ling C, Xue Y, Singh TR, Bier P, et al. (septiembre de 2005). "Un ortólogo humano de la proteína de reparación del ADN arqueal Hef es defectuoso en el grupo de complementación M de la anemia de Fanconi". Nature Genetics . 37 (9): 958–63. doi :10.1038/ng1626. PMC 2704909 . PMID  16116422. 
  7. ^ Pan X, Ahmed N, Kong J, Zhang D (2 de noviembre de 2017). "Rompiendo el final: dirigir la respuesta al estrés de replicación a los telómeros ALT para la terapia del cáncer". Oncología molecular y celular . 4 (6): e1360978. doi :10.1080/23723556.2017.1360978. PMC 5706943 . PMID  29209649. 
  8. ^ ab O'Rourke JJ, Bythell-Douglas R, Dunn EA, Deans AJ (octubre de 2019). "Control de ALT, eliminación: FANCM como objetivo anticancerígeno en el alargamiento alternativo de los telómeros". Nucleus . 10 (1): 221–230. doi : 10.1080/19491034.2019.1685246 . PMC 6949022 . PMID  31663812. 
  9. ^ abc Coulthard R, Deans AJ, Swuec P, Bowles M, Costa A, West SC, McDonald NQ (septiembre de 2013). "Arquitectura y elementos de reconocimiento de ADN del complejo FANCM-FAAP24 de la anemia de Fanconi". Estructura . 21 (9): 1648–58. doi :10.1016/j.str.2013.07.006. PMC 3763369 . PMID  23932590. 
  10. ^ Gari K, Décaillet C, Stasiak AZ, Stasiak A, Constantinou A (enero de 2008). "La proteína de anemia de Fanconi FANCM puede promover la migración de ramificaciones de las uniones de Holliday y las horquillas de replicación". Molecular Cell . 29 (1): 141–8. doi : 10.1016/j.molcel.2007.11.032 . PMID  18206976.
  11. ^ ab Deans AJ, West SC (diciembre de 2009). "FANCM conecta los trastornos de inestabilidad del genoma, el síndrome de Bloom y la anemia de Fanconi". Molecular Cell . 36 (6): 943–53. doi : 10.1016/j.molcel.2009.12.006 . PMID  20064461.
  12. ^ Walden H, Deans AJ (2014). "La vía de reparación del ADN en la anemia de Fanconi: perspectivas estructurales y funcionales de un trastorno complejo". Revisión anual de biofísica . 43 : 257–78. doi :10.1146/annurev-biophys-051013-022737. PMID  24773018.
  13. ^ Meetei AR, Sechi S, Wallisch M, Yang D, Young MK, Joenje H, et al. (mayo de 2003). "Un complejo nuclear multiproteico conecta la anemia de Fanconi y el síndrome de Bloom". Biología molecular y celular . 23 (10): 3417–26. doi :10.1128/MCB.23.10.3417-3426.2003. PMC 164758 . PMID  12724401. 
  14. ^ Bogliolo M, Bluteau D, Lespinasse J, Pujol R, Vásquez N, d'Enghien CD, et al. (Abril de 2018). "Las mutaciones bialélicas truncantes de FANCM causan cáncer de aparición temprana pero no anemia de Fanconi". Genética en Medicina . 20 (4): 458–463. doi : 10.1038/gim.2017.124 . PMID  28837157. S2CID  4707069.
  15. ^ Catucci I, Osorio A, Arver B, Neidhardt G, Bogliolo M, Zanardi F, et al. (abril de 2018). "Las personas con mutaciones bialélicas de FANCM no desarrollan anemia de Fanconi, pero presentan riesgo de cáncer de mama, toxicidad por quimioterapia y pueden mostrar fragilidad cromosómica" (PDF) . Genética en Medicina . 20 (4): 452–457. doi : 10.1038/gim.2017.123 . PMID  28837162.
  16. ^ Peterlongo P, Catucci I, Colombo M, Caleca L, Mucaki E, Bogliolo M, et al. (septiembre de 2015). "La mutación sin sentido FANCM c.5791C>T (rs144567652) induce la omisión de exón, afecta la actividad de reparación del ADN y es un factor de riesgo familiar de cáncer de mama". Human Molecular Genetics . 24 (18): 5345–55. doi :10.1093/hmg/ddv251. PMC 4550823 . PMID  26130695. 
  17. ^ Neidhardt G, Hauke ​​J, Ramser J, Groß E, Gehrig A, Müller CR, et al. (septiembre de 2017). "Asociación entre mutaciones con pérdida de función en el gen FANCM y cáncer de mama familiar de aparición temprana". JAMA Oncology . 3 (9): 1245–48. doi :10.1001/jamaoncol.2016.5592. PMC 5824291 . PMID  28033443. 
  18. ^ Figlioli G, Bogliolo M, Catucci I, Caleca L, Lasheras SV, Pujol R, et al. (noviembre de 2019). "La variante truncada FANCM:p.Arg658* está asociada con el riesgo de cáncer de mama triple negativo". npj Breast Cancer . 5 (38): 38. doi :10.1038/s41523-019-0127-5. PMC 6825205 . PMID  31700994. 
  19. ^ Kiiski JI, Pelttari LM, Khan S, Freysteinsdottir ES, Reynisdottir I, Hart SN, et al. (octubre de 2014). "La secuenciación del exoma identifica a FANCM como un gen de susceptibilidad al cáncer de mama triple negativo". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 111 (42): 15172–7. Bibcode :2014PNAS..11115172K. doi : 10.1073/pnas.1407909111 . PMC 4210278 . PMID  25288723. 
  20. ^ Dicks E, Song H, Ramus SJ, Oudenhove EV, Tyrer JP, Intermaggio MP, et al. (agosto de 2017). "FANCM como un probable gen de susceptibilidad al cáncer de ovario seroso de alto grado". Oncotarget . 8 (31): 50930–50940. doi :10.18632/oncotarget.15871. PMC 5584218 . PMID  28881617. 
  21. ^ ab Pan X, Drosopoulos WC, Sethi L, Madireddy A, Schildkraut CL, Zhang D (julio de 2017). "FANCM, BRCA1 y BLM resuelven de forma cooperativa el estrés de replicación en los telómeros ALT". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 114 (29): E5940–E5949. Bibcode :2017PNAS..114E5940P. doi : 10.1073/pnas.1708065114 . PMC 5530707 . PMID  28673972. 
  22. ^ abc Lu R, O'Rourke JJ, Sobinoff AP, Allen JA, Nelson CB, Tomlinson CG, et al. (mayo de 2019). "El complejo FANCM-BLM-TOP3A-RMI suprime el alargamiento alternativo de los telómeros (ALT)". Nature Communications . 10 (1): 2252. Bibcode :2019NatCo..10.2252L. doi :10.1038/s41467-019-10180-6. PMC 6538672 . PMID  31138797. 
  23. ^ Silva B, Pentz R, Figueira AM, Arora R, Lee YW, Hodson C, et al. (mayo de 2019). "FANCM limita la actividad de ALT al restringir el estrés de replicación telomérica inducido por BLM y bucles R desregulados". Nature Communications . 10 (1): 2253. Bibcode :2019NatCo..10.2253S. doi :10.1038/s41467-019-10179-z. PMC 6538666 . PMID  31138795. 
  24. ^ Voter AF, Manthei KA, Keck JL (julio de 2016). "Una estrategia de detección de alto rendimiento para identificar inhibidores de la interacción proteína-proteína que bloquean la vía de reparación del ADN de la anemia de Fanconi". Journal of Biomolecular Screening . 21 (6): 626–33. doi :10.1177/1087057116635503. PMC 5038921 . PMID  26962873. 
  25. ^ Tsui, Vanessa; Lyu, Ruqian; Novakovic, Stevan; Stringer, Jessica M.; Dunleavy, Jessica EM; Granger, Elissah; Semple, Tim; Leichter, Anna; Martelotto, Luciano G.; Merriner, D. Jo; Liu, Ruijie; McNeill, Lucy; Zerafa, Nadeen; Hoffmann, Eva R.; O'Bryan, Moira K. (2023). "Fancm tiene un papel dual en la limitación de los entrecruzamientos meióticos y el mantenimiento de células germinales en mamíferos". Cell Genomics . 3 (8): 100349. doi :10.1016/j.xgen.2023.100349. PMC 10435384 . PMID  37601968. 
  26. ^ abc Séguéla-Arnaud M, Crismani W, Larchevêque C, Mazel J, Froger N, Choinard S, et al. (abril de 2015). "Múltiples mecanismos limitan los entrecruzamientos meióticos: TOP3α y dos homólogos de BLM antagonizan los entrecruzamientos en paralelo a FANCM". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 112 (15): 4713–8. Bibcode :2015PNAS..112.4713S. doi : 10.1073/pnas.1423107112 . PMC 4403193 . PMID  25825745. 
  27. ^ ab Crismani W, Girard C, Froger N, Pradillo M, Santos JL, Chelysheva L, et al. (junio de 2012). "FANCM limita los cruces meióticos". Ciencia . 336 (6088): 1588–90. Código bibliográfico : 2012 Ciencia... 336.1588C. doi : 10.1126/ciencia.1220381. PMID  22723424. S2CID  14570996.
  28. ^ Lorenz A, Osman F, Sun W, Nandi S, Steinacher R, Whitby MC (junio de 2012). "El ortólogo de la levadura de fisión FANCM dirige la recombinación sin entrecruzamiento durante la meiosis". Science . 336 (6088): 1585–8. Bibcode :2012Sci...336.1585L. doi :10.1126/science.1220111. PMC 3399777 . PMID  22723423. 
Obtenido de "https://es.wikipedia.org/w/index.php?title=FANCM&oldid=1229870039"