Oxigenación por membrana extracorpórea
Técnica para proporcionar soporte tanto cardíaco como respiratorio.

Oxigenación por membrana extracorpórea
Otros nombresSoporte vital extracorpóreo (ECLS)
CIE-10-PCS5A15223
CIE-9-CM39,65
Malla29295
MedlinePlus007234
HCPCS-Nivel 236822
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La oxigenación por membrana extracorpórea ( ECMO ) es una forma de soporte vital extracorpóreo que proporciona asistencia cardíaca y respiratoria prolongada a personas cuyo corazón y pulmones no pueden proporcionar una cantidad adecuada de oxígeno, intercambio de gases o suministro de sangre ( perfusión ) para mantener la vida. La tecnología de la ECMO se deriva en gran medida de la derivación cardiopulmonar , que proporciona asistencia a corto plazo con la circulación nativa detenida. El dispositivo utilizado es un oxigenador de membrana , también conocido como pulmón artificial.

La ECMO funciona extrayendo temporalmente sangre del cuerpo para permitir la oxigenación artificial de los glóbulos rojos y la eliminación del dióxido de carbono. Generalmente, se utiliza después de una derivación cardiopulmonar o en el tratamiento avanzado de una persona con insuficiencia cardíaca o pulmonar profunda, aunque ahora se está utilizando como tratamiento para el paro cardíaco en ciertos centros, lo que permite tratar la causa subyacente del paro mientras se apoya la circulación y la oxigenación. La ECMO también se utiliza para ayudar a los pacientes con neumonía viral aguda asociada con COVID-19 en casos en los que la ventilación artificial por sí sola no es suficiente para mantener los niveles de oxigenación de la sangre.

Usos médicos

Boceto de ECMO
Circuito ECMO
Un oxigenador de membrana de fibra hueca MAQUET

La Organización de Soporte Vital Extracorpóreo (ELSO) publica las pautas que describen las indicaciones y la práctica de la ECMO . Los criterios para el inicio de la ECMO varían según la institución, pero generalmente incluyen insuficiencia cardíaca o pulmonar grave y aguda que es potencialmente reversible y no responde al tratamiento convencional. Los ejemplos de situaciones clínicas que pueden motivar el inicio de la ECMO incluyen los siguientes: [1]

En aquellos con paro cardíaco o shock cardiogénico, se cree que mejora la supervivencia y los buenos resultados. [4] Sin embargo, un ensayo clínico reciente ha demostrado que en pacientes con shock cardiogénico después de un infarto agudo de miocardio, la ECLS no mejoró la supervivencia (medida a través de la mortalidad a 30 días); por el contrario, resultó en un aumento de las complicaciones (p. ej., sangrado mayor, isquemia de miembros inferiores). [5] Este hallazgo es corroborado por un metanálisis reciente [6] que utilizó datos de cuatro ensayos clínicos previos, lo que indica la necesidad de reevaluar las pautas actuales para el inicio del tratamiento con ECLS.

Uso en pacientes con COVID-19

A principios de febrero de 2020, los médicos en China utilizaron cada vez más la ECMO como apoyo complementario para los pacientes que presentaban neumonía viral aguda asociada con la infección por SARS-CoV-2 ( COVID-19 ) cuando, solo con ventilación , los niveles de oxigenación de la sangre seguían siendo demasiado bajos para sostener al paciente. [7] Los informes iniciales indicaron que ayudó a restablecer la saturación de oxígeno en sangre de los pacientes y a reducir las muertes entre el aproximadamente 3% de los casos graves en los que se utilizó. [8] En el caso de los pacientes gravemente enfermos, la tasa de mortalidad se redujo de alrededor del 59-71% con la terapia convencional a aproximadamente el 46% con la oxigenación por membrana extracorpórea. [9] Un artículo de portada del Los Angeles Times de marzo de 2021 ilustró la eficacia de la ECMO en un paciente con COVID extremadamente difícil. [10] En febrero de 2021, tres mujeres israelíes embarazadas que tenían casos "muy graves" de COVID-19 recibieron tratamiento con ECMO y parecía que esta opción de tratamiento continuaría. [11]

Resultados

Los primeros estudios habían demostrado un beneficio de supervivencia con el uso de ECMO para personas con insuficiencia respiratoria aguda, especialmente en el contexto del síndrome de dificultad respiratoria aguda . [12] [13] Un registro mantenido por ELSO de casi 51.000 personas que han recibido ECMO ha informado resultados con un 75% de supervivencia para la insuficiencia respiratoria neonatal, un 56% de supervivencia para la insuficiencia respiratoria pediátrica y un 55% de supervivencia para la insuficiencia respiratoria en adultos. [14] Otros ensayos clínicos observacionales y no controlados han informado tasas de supervivencia del 50 al 70%. [15] [16] Estas tasas de supervivencia informadas son mejores que las tasas de supervivencia históricas. [17] [18] [19] Aunque la ECMO se utiliza para una variedad de afecciones con tasas de mortalidad variables, la detección temprana es clave para prevenir la progresión del deterioro y aumentar los resultados de supervivencia. [20]

En el Reino Unido , el despliegue de ECMO veno-venoso se concentra en centros ECMO designados para mejorar potencialmente la atención y promover mejores resultados.

Contraindicaciones

La mayoría de las contraindicaciones son relativas y se sopesan los riesgos del procedimiento frente a los posibles beneficios. Las contraindicaciones relativas son:

  • Condiciones incompatibles con la vida normal si la persona se recupera
  • Condiciones preexistentes que afectan la calidad de vida ( estado del sistema nervioso central , neoplasia maligna terminal, riesgo de sangrado sistémico con anticoagulación)
  • Edad y tamaño
  • Inutilidad: aquellos que están demasiado enfermos, han estado en terapia convencional durante demasiado tiempo o tienen un diagnóstico fatal.

Efectos secundarios y complicaciones

Neurológico

Una consecuencia común en adultos tratados con ECMO es la lesión neurológica, que puede incluir hemorragia intracerebral, hemorragia subaracnoidea , infartos isquémicos en áreas susceptibles del cerebro, encefalopatía hipóxico-isquémica, coma inexplicable y muerte cerebral. [21] El sangrado ocurre en el 30 a 40% de los que reciben ECMO y puede ser potencialmente mortal. Se debe tanto a la infusión continua necesaria de heparina como a la disfunción plaquetaria . Una técnica quirúrgica meticulosa, manteniendo los recuentos de plaquetas superiores a 100.000/mm3 y manteniendo el tiempo de coagulación activado objetivo reducen la probabilidad de sangrado. [ cita requerida ]

Sangre

La trombocitopenia inducida por heparina (TIH) es cada vez más frecuente entre las personas que reciben ECMO. Cuando se sospecha de TIH, la infusión de heparina suele sustituirse por un anticoagulante no heparínico. [22]

Existe un flujo sanguíneo retrógrado en la aorta descendente siempre que se utilizan la arteria y la vena femorales para la ECMO VA (venoarterial). Puede producirse estasis de la sangre si no se mantiene el gasto ventricular izquierdo, lo que puede provocar trombosis. [ cita requerida ]

Dispositivo de puente de asistencia

En la ECMO VA, aquellos pacientes cuya función cardíaca no se recupera lo suficiente como para ser desconectados de la ECMO pueden ser conectados a un dispositivo de asistencia ventricular (VAD) o a un trasplante. Pueden ocurrir diversas complicaciones durante la canulación, incluyendo perforación de vasos con sangrado, disección arterial, isquemia distal y ubicación incorrecta. [ cita requerida ]

Niños

Los bebés prematuros, que tienen ineficiencia del corazón y los pulmones, tienen un riesgo inaceptablemente alto de hemorragia intraventricular (Hiv) si se realiza ECMO a una edad gestacional menor a 32 semanas. [23]

Infecciones

La prevalencia de infecciones adquiridas en el hospital durante la ECMO es del 10-12% (más alta en comparación con otros pacientes con enfermedades críticas). Los estafilococos coagulasa negativos, Candida spp., Enterobacteriaceae y Pseudomonas aeruginosa son los patógenos más frecuentemente involucrados. Los pacientes con ECMO muestran una alta incidencia de neumonía asociada al respirador (24,4 casos/1000 días de ECMO), con un papel importante desempeñado por Enterobacteriaceae . Se ha demostrado que el riesgo infeccioso aumenta a lo largo de la duración de la ECMO, que es el factor de riesgo más importante para el desarrollo de infecciones. Otros factores específicos de la ECMO que predisponen a las infecciones incluyen la gravedad de la enfermedad en los pacientes con ECMO, el alto riesgo de translocación bacteriana desde el intestino y el deterioro relacionado con la ECMO del sistema inmunológico. Otro problema importante es la colonización microbiana de los catéteres, las cánulas de la ECMO y el oxigenador. [24]

Tipos

ECMO venoarterial (VA) para insuficiencia cardíaca o respiratoria. [25]
ECMO veno-venoso (VV) para insuficiencia respiratoria. [25]

Existen varias formas de ECMO; las dos más comunes son la ECMO venoarterial (VA) y la ECMO venovenosa (VV). En ambas modalidades, la sangre drenada del sistema venoso se oxigena fuera del cuerpo. En la ECMO VA, esta sangre se devuelve al sistema arterial y en la ECMO VV, la sangre se devuelve al sistema venoso . En la ECMO VV, no se proporciona asistencia cardíaca.

Venoarterial

En la ECMO venoarterial (VA), generalmente se coloca una cánula venosa en la vena femoral común derecha o izquierda para la extracción, y generalmente se coloca una cánula arterial en la arteria femoral derecha o izquierda para la infusión. [26] La punta de la cánula venosa femoral debe mantenerse cerca de la unión de la vena cava inferior y la aurícula derecha, mientras que la punta de la cánula arterial femoral se mantiene en la arteria ilíaca. [26] En adultos, se prefiere acceder a la arteria femoral porque la inserción es más sencilla. [26] La ECMO VA central se puede utilizar si ya se ha establecido una derivación cardiopulmonar o se ha realizado una reesternotomía de emergencia (con cánulas en la aurícula derecha (o VCS/VCI para reparación tricúspide) y la aorta ascendente).

La ECMO VA generalmente se reserva cuando la función cardíaca nativa es mínima para mitigar el aumento del trabajo cardíaco asociado con el bombeo contra el flujo retrógrado suministrado por la cánula aórtica.

Veno-venoso

En la ECMO veno-venosa (VV), las cánulas generalmente se colocan en la vena femoral común derecha para el drenaje y en la vena yugular interna derecha para la infusión. [27] Alternativamente, se inserta un catéter de doble luz en la vena yugular interna derecha, drenando sangre de las venas cavas superior e inferior y devolviéndola a la aurícula derecha.

Iniciación

La ECMO debe ser realizada únicamente por médicos con formación y experiencia en su iniciación, mantenimiento y suspensión. La inserción de la ECMO normalmente la realiza un cirujano cardiotorácico en el quirófano . El manejo de la ECMO normalmente lo realiza una enfermera titulada, un terapeuta respiratorio o un perfusionista. Una vez que se ha decidido iniciar la ECMO, se anticoagula al paciente con heparina intravenosa para evitar la formación de trombos por coagulación del oxigenador. Antes del inicio, se administra un bolo intravenoso de heparina y se mide para asegurar que el tiempo de coagulación activado (ACT) esté entre 300 y 350 segundos. Una vez que el ACT esté entre este rango, se puede iniciar la ECMO y se iniciará un goteo de heparina después como dosis de mantenimiento. [20] : 143 

Canulación

Las cánulas se pueden colocar de forma percutánea mediante la técnica de Seldinger , un método relativamente sencillo y común para obtener acceso a los vasos sanguíneos, o mediante una incisión quirúrgica. Las cánulas más grandes que se pueden colocar en los vasos se utilizan para maximizar el flujo y minimizar el esfuerzo cortante. Sin embargo, la isquemia de las extremidades es una de las complicaciones notorias de la ECMO, pero se puede evitar utilizando un método adecuado de perfusión de las extremidades distales. [28] Además, la ECMO se puede utilizar intraoperatoriamente durante el trasplante de pulmón para estabilizar al paciente con excelentes resultados. [29] [30]

La ECMO necesaria para las complicaciones posteriores a la cirugía cardíaca se puede colocar directamente en las cámaras correspondientes del corazón o en los grandes vasos. La canulación periférica (femoral o yugular) puede permitir que los pacientes que esperan un trasplante de pulmón permanezcan despiertos y ambulatorios con mejores resultados posteriores al trasplante. [31] [32]

Valoración

Después de la canulación y la conexión al circuito ECMO, se determina la cantidad adecuada de flujo sanguíneo a través del circuito ECMO utilizando parámetros hemodinámicos y un examen físico. Los objetivos de mantener la perfusión de los órganos terminales a través del circuito ECMO se equilibran con un flujo sanguíneo fisiológico suficiente a través del corazón para evitar la estasis y la posterior formación de coágulos sanguíneos.

Mantenimiento

Un terapeuta respiratorio toma una muestra de sangre de un recién nacido como preparación para la terapia ECMO.

Una vez alcanzados los objetivos respiratorios y hemodinámicos iniciales, el flujo sanguíneo se mantiene a ese ritmo. La oximetría venosa continua, que mide directamente la saturación de oxihemoglobina de la sangre en la rama venosa del circuito ECMO, facilita la evaluación y los ajustes frecuentes.

Consideraciones especiales

La ECMO VV se utiliza normalmente para la insuficiencia respiratoria, mientras que la ECMO VA se utiliza para la insuficiencia cardíaca. Existen consideraciones exclusivas para cada tipo de ECMO, que influyen en el tratamiento.

Circulación sanguínea

Por lo general, se desean caudales altos durante la ECMO VV para optimizar el suministro de oxígeno. Por el contrario, el caudal utilizado durante la ECMO VA debe ser lo suficientemente alto como para proporcionar una presión de perfusión adecuada y una saturación de oxihemoglobina venosa (medida en la sangre de drenaje), pero lo suficientemente bajo como para proporcionar una precarga suficiente para mantener el gasto ventricular izquierdo.

Diuresis

Dado que la mayoría de las personas tienen una sobrecarga de líquidos cuando se inicia la ECMO, se justifica una diuresis agresiva una vez que el paciente se estabiliza con la ECMO. La ultrafiltración se puede agregar fácilmente al circuito de la ECMO si el paciente tiene una producción de orina inadecuada. El "vibración" de la ECMO, o la inestabilidad de las formas de onda de la ECMO, representa una reanimación insuficiente y apoyaría el cese de la diuresis agresiva o la ultrafiltración. Existe un mayor riesgo de lesión renal aguda relacionada con el uso de la ECMO y la respuesta inflamatoria sistémica. [33]

Monitorización del ventrículo izquierdo

El gasto ventricular izquierdo se controla rigurosamente durante la ECMO VA porque la función ventricular izquierda puede verse afectada por el aumento de la poscarga , lo que a su vez puede conducir a la formación de un trombo dentro del corazón. [34] [35]

Destete y discontinuación

En el caso de las personas con insuficiencia respiratoria, las mejoras en la apariencia radiográfica, la distensibilidad pulmonar y la saturación de oxihemoglobina arterial indican que la persona puede estar lista para que se le retire el soporte de ECMO. En el caso de las personas con insuficiencia cardíaca, la pulsatilidad aórtica mejorada se correlaciona con una mejoría en el gasto ventricular izquierdo e indica que pueden estar listas para que se les retire el soporte de ECMO. Si todos los marcadores están en buen estado, los flujos sanguíneos en el ECMO se reducirán lentamente y se observarán los parámetros del paciente durante este tiempo para asegurarse de que el paciente pueda tolerar los cambios. Cuando los flujos están por debajo de los 2 litros por minuto, se intenta la extracción permanente y se monitorea al paciente continuamente durante este tiempo hasta que se puedan retirar las cánulas. [20] : 149 

Prueba de liberación de ECMO veno-venosa

Las pruebas de ECMO VV se realizan eliminando todo el gas de barrido en contracorriente a través del oxigenador. El flujo sanguíneo extracorpóreo permanece constante, pero no se produce transferencia de gas. Luego se observan durante varias horas, durante las cuales se determinan los ajustes del respirador que son necesarios para mantener una oxigenación y ventilación adecuadas sin ECMO según lo indicado por los resultados de los gases en sangre arterial y venosa.

Prueba de liberación de ECMO venoarterial

Los ensayos de ECMO VA requieren el pinzamiento temporal de las líneas de drenaje y de infusión, mientras se permite que el circuito de ECMO circule a través de un puente entre las ramas arterial y venosa. Esto evita la trombosis de la sangre estancada dentro del circuito de ECMO. Además, las líneas arterial y venosa deben lavarse continuamente con solución salina heparinizada o de manera intermitente con sangre heparinizada del circuito. En general, los ensayos de ECMO VA tienen una duración más corta que los ensayos de ECMO VV debido al mayor riesgo de formación de trombos.

Historia

La ECMO fue desarrollada en la década de 1950 por John Gibbon y luego por C. Walton Lillehei . El primer uso en neonatos fue en 1965. [36] [37]

Banning Gray Lary [38] fue el primero en demostrar que el oxígeno intravenoso podía mantener la vida. Sus resultados se publicaron en Surgical Forum en noviembre de 1951. [39] Lary comentó sobre su trabajo inicial en una presentación de 2007 en la que escribió: "Nuestra investigación comenzó con el montaje de un aparato que, por primera vez, mantuvo vivos a los animales mientras respiraban nitrógeno puro. Esto se logró con burbujas muy pequeñas de oxígeno inyectadas en el torrente sanguíneo. Estas burbujas se hicieron añadiendo un 'agente humectante' al oxígeno que se forzaba a pasar a través de un filtro de porcelana hacia el torrente sanguíneo venoso. Poco después de su presentación inicial en el Colegio Americano de Cirujanos, este aparato fue revisado por Walton Lillehei, quien junto con DeWall fabricó la primera máquina cardiopulmonar práctica que empleaba un oxigenador de burbujas. Con variaciones, estas máquinas se utilizaron durante los siguientes veinte años".

Fabricantes

Disponibilidad por país

País/territorioContinenteHospitales equipadosUnidades
Estados UnidosAmérica del norte361 (en 2022) [41]
CanadáAmérica del norte23 (en 2022) [41]
AustraliaOceanía146 (en 2020) [42]
BrasilSudamerica21 (en 2021) [43]
Inglaterra y GalesEuropa5 (en 2020) [44]15 (en 2020) [44]
Irlanda del NorteEuropa0 (en 2020) [45]0 (en 2020) [45]
EscociaEuropa1 (en 2020) [45]6 (en 2020) [45]
IrlandaEuropa1 (en 2024)2 (en 2024) [46]
AlemaniaEuropa214 (en 2020) [47]779 (en 2021) [48]
PoloniaEuropa47 (en 2020) [49]
SueciaEuropa7 o más (en 2020) [50]
AlbaniaEuropa0 (en 2020) [51]0 (en 2020) [51]
RusiaEuropa124 + 17 (en 2020) [52]
MoscúEuropa16 (en 2020) [53]
San Petersburgo , RusiaEuropa719 (en 2020) [54]
JapónAsia2208 (en 2020) [55]
China continentalAsia400 (aprox. en 2020) [56]

2.857 (en 2023) [57]

Corea del SurAsia350 (en 2023)
TaiwánAsia51 (en 2016) [58]105 (en 2016) [58]

129 (incluidas las unidades de alquiler, en 2016) [59]

Sri LankaAsia del Sur2 (en 2021) [60]2 (en 2021) [60]

Investigación

Ensayos controlados aleatorios (ECA)

Se han realizado cuatro ensayos controlados aleatorizados (ECA) para evaluar la eficacia de la ECMO en pacientes con insuficiencia respiratoria. Los primeros ensayos realizados por Zapol et al. [61] y Morris et al. [62] estuvieron plagados de desafíos técnicos relacionados con la tecnología ECMO disponible en los años 1970 y 1990. Los ensayos CESAR [63] y EOLIA [64] utilizaron sistemas ECMO modernos y se consideran los principales ECA sobre ECMO.

Juicio CESAR (2009)

El ensayo de soporte ventilatorio convencional frente a oxigenación por membrana extracorpórea para insuficiencia respiratoria grave en adultos (CESAR) fue un ensayo clínico aleatorizado multicéntrico realizado en el Reino Unido cuyo objetivo era evaluar la seguridad, la eficacia y la relación coste-efectividad de la ECMO en comparación con la ventilación mecánica convencional en adultos con insuficiencia respiratoria grave pero reversible. [63] La muerte o discapacidad grave a los 6 meses o antes del alta hospitalaria fue el resultado primario. El resultado primario se analizó solo por intención de tratar. El análisis económico incluyó años de vida ajustados por calidad (AVAC), análisis de eventos generadores de costos, costo-utilidad a los 6 meses de la aleatorización y modelado del costo-utilidad a lo largo de la vida. El ensayo planeó inscribir a 180 pacientes; 90 en cada grupo.

El ensayo alcanzó su meta de inscripción de 180 pacientes. 68 de los 90 (75%) pacientes que se pretendía tratar con ECMO fueron tratados con ECMO. La supervivencia de los pacientes asignados al grupo ECMO (es decir, derivados para ser considerados para el tratamiento con ECMO) fue significativamente mayor que la de los pacientes asignados al grupo de ventilación convencional (63% frente a 47%, p=0,03). El grupo derivado al grupo ECMO ganó 0,03 AVAC en comparación con el grupo de ventilación convencional en el seguimiento de 6 meses. El grupo derivado al grupo ECMO tuvo estancias más largas y costes más elevados. [63]

La principal limitación del estudio CESAR es que no existe un protocolo de tratamiento estandarizado para el grupo de ventilación convencional. [63] [65] Los autores del ensayo señalan que esto ocurrió debido a la incapacidad de los sitios de inscripción para acordar un protocolo. [63] Esto dio como resultado que los pacientes de control no recibieran ventilación protectora pulmonar [63] [66] , que se sabe que mejora la mortalidad en pacientes con SDRA. [67]

Los autores concluyen que la derivación de pacientes con insuficiencia respiratoria grave y potencialmente reversible a un centro ECMO puede mejorar significativamente la supervivencia sin discapacidad grave a los 6 meses. [63] Los resultados del ensayo CESAR sí proporcionan una comparación directa de la supervivencia para el tratamiento con ECMO frente a la ventilación mecánica convencional sola, ya que solo el 75 % del grupo ECMO fue tratado realmente con ECMO. [66]

Ensayo EOLIA (2018)

El ensayo ECMO to Rescue Lung Injury in Severe ARDS (EOLIA) [64] fue diseñado para evaluar los efectos del inicio temprano de la ECMO en comparación con el estándar de atención continua (ventilación mecánica convencional) en pacientes con ARDS grave. La mortalidad a los 60 días fue el criterio de valoración principal. El tamaño de muestra calculado fue de 331 pacientes con la intención de demostrar una reducción del 20% en la mortalidad absoluta en el grupo ECMO. El criterio de valoración secundario principal fue el fracaso del tratamiento: cambio a ECMO debido a hipoxemia refractaria o muerte en el grupo de control y muerte en el grupo ECMO.

Tras el cuarto análisis provisional planificado, el ensayo se dio por finalizado por inutilidad. Se inscribieron un total de 249 pacientes al finalizar el estudio. Treinta y cinco pacientes del grupo de control (28%) requirieron un cambio de emergencia a ECMO. Los resultados de EOLIA no demostraron ninguna diferencia significativa en la mortalidad a los 60 días entre el grupo ECMO y el grupo de control (35% frente a 46%, respectivamente). [64] Sin embargo, la interpretación de este resultado se complica por los pacientes que cambiaron de grupo. [68] El criterio de valoración secundario, el fracaso del tratamiento, demostró un riesgo relativo de 0,62 (p < 0,001) a favor del grupo ECMO. Los resultados del criterio de valoración secundario deben interpretarse con cautela debido a los resultados del criterio de valoración principal. Con respecto a la seguridad, el grupo ECMO tuvo tasas significativamente más altas de trombocitopenia grave y sangrado que requirió transfusión, pero tasas más bajas de accidente cerebrovascular isquémico. [64]

La principal limitación del ensayo EOLIA fue que no tenía la potencia estadística suficiente. Para que el ensayo EOLIA tuviera la potencia estadística adecuada para detectar la significación de una reducción del 11% en la mortalidad, se tendría que haber incluido a un total de 624 pacientes. Un ensayo de este tipo llevaría nueve años según las tasas de reclutamiento del ensayo EOLIA y probablemente no sea factible. [65]

La principal conclusión que los autores del estudio extrajeron de estos resultados es que el inicio temprano de la ECMO en pacientes con SDRA grave no proporciona un beneficio en la mortalidad en comparación con el tratamiento estándar continuo. [64] Editoriales posteriores de líderes de opinión clave sugieren que la implicación práctica es que la ECMO puede mejorar la mortalidad si se utiliza como terapia de rescate para pacientes que no responden a las terapias convencionales para el SDRA. [68] [69]

Referencias

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