Alopumiliotoxina
Las alopumiliotoxinas son una división estructural de la clase de alcaloides pumiliotoxina-A . Los compuestos de la clase pumiliotoxina-A se encuentran principalmente en las pieles de ranas, sapos y otros anfibios y se utilizan como un mecanismo de defensa química para protegerse de depredadores , microorganismos y ectoparásitos . Los compuestos se descubrieron originalmente en ranas dendrobátidas neotropicales, pero también se encuentran en las ranas mantélidas de Madagascar , las ranas miobatraquídeas de Australia y el sapo bufónido de América del Sur . [1] Las ranas que poseen este mecanismo de defensa tienen coloración aposemática . [2]
Actividad biológica
La familia de ranas venenosas Dendrobatidae ha producido muchos alcaloides diferentes categorizados en varias clases diferentes, casi todos los cuales han mostrado una alta actividad farmacológica en las células musculares y nerviosas. [3]
La clase de pumiliotoxina-A, en concreto, contiene muchas moléculas que han tenido un efecto favorable sobre el corazón. Las alopumiliotoxinas, el miembro más complejo de esta clase, tienen una amplia gama de actividades biológicas, cuyo conocimiento completo no se ha discernido por completo debido a su increíble complejidad y las consiguientes dificultades sintéticas. Entre las alopumiliotoxinas, las que tienen un grupo hidroxilo C-7 orientado a β han mostrado una mayor actividad en comparación con los α-epímeros de esta posición. Se ha demostrado que la alopumiliotoxina 339A estimula la entrada de sodio y la degradación de fosfoinosítidos en los sinaptoneurosomas corticales cerebrales de cobayas y es una de las alopumiliotoxinas más activas. Es más activa biológicamente que la pumiliotoxina B, que ha tenido efectos biológicos similares sobre el sistema de mensajeros secundarios, causando rigidez muscular y algunos efectos favorables sobre el corazón. [4]
Las pumiliotoxinas y las alopumiliotoxinas son muy tóxicas en general. [5] La pumiliotoxina B ha causado la muerte en ratones cuando se administraron 20 μg en inyecciones debajo de la piel [6]
Nomenclatura
Existen tres divisiones dentro de la clase de pumiliotoxina-A: alopumiliotoxinas, pumiliotoxinas y homopumiliotoxinas. Una vez que se determina la clase específica del compuesto, se le asigna un número basado en su peso molecular. Estos compuestos biológicamente activos son complejos y tienen variaciones estructurales que permiten un reconocimiento molecular específico. Por lo tanto, la forma en que se diferencian 2 isómeros es mediante una letra después del número. Por lo tanto, por ejemplo, la alopumiliotoxina 339A es una alopumiliotoxina con un peso molecular de 339 g/mol, pero hay otros isómeros con el mismo peso molecular. La alopumiliotoxina 339A tiene un grupo hidroxilo orientado axialmente en la posición 7 en el núcleo de indolizidina que la diferencia de la alopumiliotoxina 339B. [3] Un signo (+) o (−) que precede al nombre de una alopumiliotoxina se refiere a la actividad óptica del compuesto. Los compuestos que hacen girar un plano de luz polarizada en el sentido de las agujas del reloj se denominan dextrógiros y están precedidos por un signo (+). Los compuestos que hacen girar un plano de luz polarizada en el sentido contrario a las agujas del reloj se denominan levógiros y están precedidos por un signo (−). [7]
Estructura
Las diferentes divisiones de los compuestos de la clase pumiliotoxina-A surgen de las diferencias en la cadena principal de carbono y/o los sustituyentes unidos a ella. La diferencia entre las alopumiliotoxinas y las pumiliotoxinas se produce en la posición 7. En esta posición, las alopumiliotoxinas tienen un sustituyente hidroxilo mientras que las pumiliotoxinas tienen un hidrógeno . Ambas tienen grupos metilo e hidroxilo en la posición C-8. Las homopumiliotoxinas contienen un anillo de quinolizidina en lugar del anillo de indolizidina y grupos metilo e hidroxilo en su posición C-9. Las tres contienen una cadena lateral de alquilidenilo. [2]
Aislamiento
Como se dijo anteriormente, estos alcaloides se descubrieron por primera vez en las pieles de las ranas. Se pueden aislar de la piel de la rana picando la piel y extrayendo los compuestos por trituración . Se necesita una serie de extracciones que involucran una extracción ácido-base para aislar las alopumiliotoxinas. Las pieles de las ranas pueden contener varias alopumiliotoxinas diferentes. Por ejemplo, se encontró que la piel de Dendrobates tricolor contenía los alcaloides 251D, 271, 341A y 323B. [8] Además, diferentes ranas contienen diferentes alcaloides en su piel. Dendrobates auratus , por ejemplo, se encontró que contenía (+)-alopumiliotoxina 339A (un compuesto que no está presente en la piel de Dendrobates tricolor). [9]
Síntesis
Las alopumiliotoxinas son muy útiles biológicamente, pero son raras en la naturaleza. Por esta razón, muchos grupos han investigado la síntesis de diversos alcaloides de este tipo. El principal problema con la síntesis de alopumiliotoxina surge de la cadena lateral de alquilideno, ya que su estereoquímica puede ser difícil de controlar mediante funcionalizaciones de tipo Wittig . [6]
La síntesis total de la (+)-alopumiliotoxina 267A se logró utilizando un intermediario de dihidropiridona quiral que se formó a partir de la adición de etil litiopropiolato a la sal de N-acilpiridinio que resulta de la reacción de (+)-trans-2-(α-cumil)ciclohexil cloroformiato y 4-metoxi-3-metil-5(triisopropilsilil)piridina. Este intermediario se sometió luego a varias adiciones y oxidaciones para producir la alopumiliotoxina final. La síntesis de la (+)-alopumiliotoxina 323B' también se logró utilizando un intermediario de la síntesis anterior. [10]
La (+)-alopumiliotoxina 339A se ha sintetizado mediante una ciclización de alquino de ion iminio promovida por yoduro seguida de condensación con sal acetilénica. Las reacciones posteriores condujeron al producto enantiopuro después de 16 pasos y un rendimiento del 7,5 %. Se han llevado a cabo otros métodos sintéticos para esta molécula. Uno de los cuales se logró mediante el uso de una ciclización de Nozaki-Kishi. La alopumiliotoxina 267A se sintetizó utilizando una ciclización similar. [10]
Análisis
Los compuestos de la clase pumiliotoxina-A se analizan típicamente por GC-MS porque las diferentes clases muestran diferentes picos prominentes. Las alopumiliotoxinas muestran iones correspondientes de C 4 H 8 N + (m/z 70) y C 10 H 16 NO 2 + (m/z 182). Los espectros de masas de las pumiliotoxinas muestran iones prominentes de C 4 H 8 N + (m/z 70) y C 10 H 16 NO + (m/z 166). Las homopumiliotoxinas exhiben iones de fragmentos espectrales de masa prominentes de C 5 H 10 N + (m/z 84) y C 11 H 18 NO + (m/z 180). [2]
Véase también
Referencias
- ^ Saporito, RA; Garraffo, HM; Donnelly, MA; Edwards, Alabama; Longino, JT; Daly, JW Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU. 2004, 101, 8045-8050.
- ^ abc Jain, P.; Garraffo, HM; Spanda, TF; Sí, HJC; Daly, JWJ Nat. Pinchar. 1995, 58, 100-104.
- ^ ab Aoyagi, S.; Wang, TC; Kibayashi, CJ Am. Química. Soc. 1993, 115, 11393-11409.
- ^ Overman, LE; Robinson, LA; Zablocki, JJ Am. Chem. Soc. 1992, 114, 368-369.
- ^ Saporito, RA; Donnelly, MA; Jain, P.; Garraffo, HM; Spanda, TF; Daly, JW Toxicon 2007, 50, 757-778.
- ^ por Franklin, AS; Overman, LE Chem. Rev. 1996, 96, 502-522.
- ^ Bruice, PY Química orgánica; Pearson Prentice Hall: Upper Saddle River, NJ, 2007; págs. 212-213.
- ^ Daly, JW; Tokuyama, T.; Fujiwara, T.; Highet, RJ; Karle, ILJ Am. Química. Soc. 1980, 102, 830-836.
- ^ Aoyagi, S.; Wang, TC; Kibayashi, CJ Am. Química. Soc. 1992, 114, 10653-10654.
- ^ por Michael, JP Nat. Prod. Rep. 2002, 19, 719-741.
