ABCA4
Proteína de mamíferos hallada en el Homo sapiens

ABCA4
Identificadores
AliasABCA4 , AW050280, Abc10, Abcr, D430003I15Rik, RmP, ARMD2, CORD3, FFM, RP19, STGD, STGD1, subfamilia A del casete de unión a ATP, miembro 4
Identificaciones externasOMIM : 601691; MGI : 109424; HomoloGene : 298; Tarjetas genéticas : ABCA4; OMA :ABCA4 - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

24

11304

Conjunto

ENSG00000198691

ENSMUSG00000028125

Protección unificada

P78363

O35600

RefSeq (ARNm)

Número de modelo_000350

Número de modelo_007378

RefSeq (proteína)

NP_000341

NP_031404

Ubicación (UCSC)Cronos 1: 93,99 – 94,12 MbCrónica 3: 121,84 – 121,97 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
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El casete de unión a ATP, subfamilia A (ABC1), miembro 4 , también conocido como ABCA4 o ABCR , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen ABCA4 . [5] [6] [7]

ABCA4 es un miembro de la subfamilia A de genes transportadores de casete de unión a ATP (ABC1) que se encuentra exclusivamente en eucariotas multicelulares . [5] El gen fue clonado y caracterizado por primera vez en 1997 como un gen que causa la enfermedad de Stargardt , una enfermedad autosómica recesiva que causa degeneración macular . [8] El gen ABCA4 transcribe una gran proteína específica de la retina con dos dominios transmembrana (TMD), dos dominios extracelulares glicosilados (ECD) y dos dominios de unión a nucleótidos (NBD). La proteína ABCA4 se expresa casi exclusivamente en la retina y se localiza en los bordes del disco del segmento externo de los fotorreceptores de bastón . [9]

Estructura

Anteriormente conocida como proteína del borde del fotorreceptor RmP o ABCR, la estructura ABCA4 recientemente propuesta consta de dos dominios transmembrana (TMD), dos grandes dominios extracitosólicos glicosilados (ECD) y dos dominios internos de unión a nucleótidos (NBD). Un TMD se extiende a través de las membranas con seis unidades de proteína unidas entre sí para formar un dominio. Los TMD generalmente no se conservan en los diferentes genomas debido a su especificidad y diversidad en la función como canales o controladores de unión a ligandos. Sin embargo, los NBD están altamente conservados en diferentes genomas, una observación consistente con la cual se une e hidroliza ATP. El NBD se une a las moléculas de trifosfato de adenosina (ATP) para utilizar el fosfato inorgánico de alta energía para llevar a cabo el cambio en la conformación del transportador ABC. ABCA4 transcrito forma un heterodímero : los dos compartimentos dimerizados del canal son diferentes entre sí. Cuando los TMD se sitúan en una membrana, forman una estructura similar a un barril permeable a los ligandos retinoides y controlan el acceso del canal a sus sitios de unión. [10] Una vez que se hidroliza un ATP en los NBD del canal, los NBD se juntan para inclinar y modificar los TMD para modular la unión del ligando al canal. [11] Un modelo propuesto recientemente de transferencia de retinoides que ocurre como resultado de la exposición alternada de sitios de unión de ligandos TMD externos e internos, todos controlados por la unión de ATP, se basa en análisis estructurales recientes de transportadores ABC bacterianos.

Función

La ABCR se localiza en los bordes del segmento externo del disco de bastones y conos . La ABCR se expresa mucho menos que la rodopsina , aproximadamente a 1:120. Las comparaciones entre ABCA4 de mamíferos con otros ABC, la localización celular de ABCA4 y los análisis de ratones knock out de ABCA4 sugieren que ABCA4 puede funcionar como una flipasa retinoide dirigida hacia adentro . [12] La flipasa es una proteína transmembrana que "invierte" su conformación para transportar materiales a través de una membrana. En el caso de ABCA4, la flipasa facilita la transferencia de N-retinil- fosfatidiletanolamina (NR-PE), un aducto covalente de todo-trans retinaldehído (ATR) con fosfatidiletanolamina (PE), atrapada dentro del disco como especies cargadas hacia la superficie citoplasmática. [13] Una vez transportado, el ATR se reduce a vitamina A y luego se transfiere al epitelio pigmentario de la retina para reciclarse en 11 -cis -retinal. Este modelo de acceso-liberación alternado para ABCA4 tiene cuatro pasos: (1) unión de ATP a un NBD para unir dos NBD y exponer el sitio de unión de alta afinidad del vestíbulo externo ubicado en TMD, (2) unión de NR-PE/ATR en el lado extracelular del canal, (3) hidrólisis de ATP que promueve la apertura de la compuerta y el movimiento de NR-PE/ATR a través de la membrana hasta el sitio de unión de baja afinidad en la porción intracelular de TMD, y (4) liberación de difosfato de adenosina ( ADP ) y fosfato inorgánico (P i ) para liberar el ligando unido. El canal está entonces listo para transferir otra molécula de NR-PE/ATR nuevamente.

N -retinilideno- N -retinil-etanolamina ( A2E )

El ratón knock out ABCR -/- tiene una adaptación a la oscuridad retrasada pero un umbral de bastón final normal en relación con los controles. [12] Esto sugiere vías de difusión transmembrana en masa que eliminan ATR/NR-PE de las membranas extracelulares. Después de blanquear la retina con luz fuerte, ATR/NR-PE se acumula significativamente en los segmentos externos. Esta acumulación conduce a la formación de sal de bis -piridinio catiónica tóxica, N -retinilideno- N -retinil-etanolamina ( A2E ), que causa degeneración macular relacionada con la edad seca y húmeda en humanos . [14] A partir de este experimento, se concluyó que ABCR tiene un papel significativo en la limpieza de la acumulación de ATR/NR-PE para prevenir la formación de A2E en las superficies de los fotorreceptores extracelulares durante la recuperación del blanqueador.

Importancia clínica

Se sabe que las mutaciones en el gen ABCA4 causan la enfermedad autosómica recesiva distrofia macular de Stargardt (STGD), que es una enfermedad de degeneración macular juvenil hereditaria que causa pérdida progresiva de células fotorreceptoras. La STGD se caracteriza por una agudeza visual y una visión del color reducidas, pérdida de la visión central (macular), adaptación tardía a la oscuridad y acumulación de lipofuscina autofluorescente en el EPR. [14] La eliminación de NR-PE/ATR parece ser significativa en la recuperación normal del blanqueador y para mitigar la señalización persistente de opsina que causa la degeneración de los fotorreceptores. ABCA4 también mitiga los efectos a largo plazo de la acumulación de ATR que da como resultado la unión irreversible de ATR a una segunda molécula de ATR y NR-PE para formar dihidro- N - retinilideno - N -retinil-fosfatidil-etanolamina (A2PE-H2). La A2PE-H2 atrapa la ATR y se acumula en los segmentos externos para oxidarse aún más y convertirse en N -retinilideno- N -retinil-fosfatidil-etanolamina (A2PE). Después de la eliminación diurna del disco y la fagocitosis del segmento externo por parte de las células del epitelio pigmentario de la retina, la A2PE se hidroliza dentro del fagolisosoma del epitelio pigmentario de la retina para formar A2E. [14] La acumulación de A2E causa toxicidad a nivel primario del epitelio pigmentario de la retina y destrucción secundaria de los fotorreceptores en las degeneraciones maculares.

Otras enfermedades que pueden estar relacionadas con mutaciones en ABCA4 incluyen el fondo flavimaculato , la distrofia de conos y bastones , la retinitis pigmentosa y la degeneración macular relacionada con la edad .

El estudio del Consorcio de Hendiduras de Ginebra identificó por primera vez a ABCA4 como asociado con el labio leporino y/o el paladar hendido con múltiples marcadores que dan evidencia de ligamiento y asociación a nivel de significación de todo el genoma. [15] Aunque los SNP en este gen están asociados con el labio leporino/paladar hendido, no hay datos funcionales o de expresión que lo respalden como el gen causal que, en cambio, puede encontrarse en una región adyacente a ABCA4. [16] Una combinación de asociación de todo el genoma , variantes raras de la secuencia codificante, expresión craneofacial específica e interacciones con IRF6 respaldan un papel para el gen adyacente ARHGAP29 como el probable gen causal que desempeña un papel en el labio leporino y/o paladar hendido no sindrómico. [17]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000198691 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000028125 – Ensembl , mayo de 2017
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  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ ab "Gen Entrez: casete de unión a ATP ABCA4, subfamilia A (ABC1), miembro 4".
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Lectura adicional

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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .

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