Picornaina 3C
Picornaina 3C
Diagrama de cinta de picornain, entrada PDB 5fx6
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N.º CE3.4.22.28
N.º CAS97162-88-4
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Instituto Nacional de BiologíaProteínas

La picornaína 3C ( EC 3.4.22.28) es una proteasa que se encuentra en los picornavirus y que escinde los enlaces peptídicos de secuencias no terminales. La actividad endopeptidasa de la picornaína 3C es la principal responsable del proceso catalítico de escisión selectiva de los enlaces Gln-Gly en la poliproteína del poliovirus y con la sustitución de Glu por Gln y Ser o Thr por Gly en otros picornavirus. Las picornaínas 3C son proteasas de cisteína relacionadas por la secuencia de aminoácidos con las proteasas de serina similares a la tripsina . La picornaína 3C está codificada por enterovirus , rinovirus , aftovirus y cardiovirus . Estos géneros de picornavirus causan una amplia gama de infecciones en humanos y mamíferos.

El picornavirus pertenece a la familia Picornaviridae . Los viriones del picornavirus no tienen envoltura y el genoma +ssRNA no segmentado está encapsulado en una estructura proteica icosaédrica hecha de cuatro proteínas de la cápside codificadas por el virus. La replicación viral del picornavirus normalmente tiene lugar en el citoplasma de la célula. El genoma +ssRNA del picornavirus luego se traduce a través de sitios internos de entrada al ribosoma (IRES) que son reconocidos por los ribosomas de la célula huésped para la traducción independiente del capuchón. Para competir con otras transcripciones de ARNm, el picornavirus destruye la traducción dependiente del capuchón en el huésped, por lo que los ribosomas de la célula huésped favorecerán la traducción de las transcripciones virales. +ssRNA produce intermediarios –ssRNA para producir más +ssRNA viral. El genoma del picornavirus se muestra en la Figura 1. Como se muestra, el picornavirus no tiene un capuchón 5' viral, sino que codifica una proteína Vpg. La ausencia del capuchón 5' es la razón por la que el genoma del picornavirus depende de la traducción dependiente del capuchón para la replicación. Sin embargo, el genoma contiene una cola de poli-A en el extremo opuesto de la proteína Vpg. Ambos extremos del genoma tienen UTR (regiones no traducidas). El genoma del picornavirus tiene tres proteínas (P1, P2, P3). P1 codifica para proteínas (VP1, VP2, VP3 y VP4) que forman las proteínas de la cápside. Las proteínas P2 y P3 ayudan a la infectividad del picornavirus al secuestrar e interferir con la funcionalidad de la célula huésped. Específicamente, las proteínas 2B, 2C y 3A interfieren con la función de la célula huésped y la proteína 3D codifica como la ARN polimerasa . 2A y 3C actúan como proteinasas y su función varía entre los diferentes géneros de picornavirus. [1]

Figura 1- Genoma del picornavirus
GéneroMiembrosActividad de la proteasa 3CObjetivo de la proteasa 3C
EnterovirusVirus de la poliomielitisInterfiere con la proteína de unión TATA [2] e interfiere con el factor de traducción dependiente de cap [3]Pirazoles 17 y 18 [4]
Virus CoxsackieActiva la actividad de la caspasa e interfiere con la traducción dependiente de la caperuza [5]Pirazoles 17 y 18 [6]
RinovirusCorta la transcripción de OCT-1 [7] e interfiere con el factor de traducción dependiente de la tapa [8]Rupintrivir AG7088, Pirazoles 17 y 18 [9]
AptovirusVirus de la fiebre aftosaLa fragmentación del aparato de Golgi y la inhibición del recrecimiento de los microtúbulos (MTOC), [10] interfieren con el factor de traducción dependiente de la tapa [11]Grupos carbonilo α, β-insaturados combinados con elementos de unión a peptidilos [12]
HepatovirusHepatitis AEscisión de NEMO (NF-κB) [13]hexadesoxirribonucleótidos [14]

El poliovirus es un miembro de la familia Picornaviridae . El poliovirus se transmite por vía oral-fecal y no siempre causa síntomas. Una pequeña cantidad de infecciones por poliovirus causa parálisis cuando el virus infecta el sistema nervioso. El poliovirus infecta las células huésped a través de la inhibición de la maquinaria y función de la transcripción. La proteasa 3C de los poliovirus es responsable de detener la transcripción de la célula huésped al escindir la proteína de unión a TATA y otros factores de transcripción en los sitios de glutamina-glicina [15] Esta inhibición de la transcripción es causada por la proteasa 3C, una de las 4 proteínas virales de los poliovirus codificadas en su genoma. La replicación de la proteasa 3C del poliovirus ocurre en el citoplasma, pero es capaz de inhibir la transcripción en el núcleo sin ninguna localización nuclear. Por lo tanto, la proteasa 3C depende de la proteína 3CD del poliovirus para la translocación de la proteasa 3C para llevar a cabo la inhibición de la transcripción en el núcleo. La poliproteína 3CD del poliovirus consiste en el precursor tanto de la proteasa 3C (3Cpro) como de la ARN polimerasa 3D. [16] La 3CD sufre proteólisis, lo que conduce a la localización en el núcleo. “La proteína 3C, al ser de función desconocida, es un producto de la escisión de 3CD por 2Apro”. [17] El poliovirus también está involucrado en la escisión de eIF4E (factor de iniciación de la traducción eucariota 4E). eIF4E es una proteína involucrada en la dirección de los ribosomas eucariotas en la traducción dependiente de cap. La escisión proteolítica de eIF4E incapacita al huésped para llevar a cabo la traducción dependiente de cap.

El virus Coxsackie pertenece a la familia Picornaviridae y al género Enterovirus. El virus Coxsackie se excreta a través de las heces y los fluidos corporales y es frecuente en niños, pero puede producirse una infección en adultos. Los síntomas del virus Coxsackie son fiebre, malestar, sarpullido y ampollas. El virus Coxsackie infecta principalmente las membranas mucosas y epiteliales. La actividad de la proteinasa 3C en el virus Coxsackie causa apoptosis en las células huésped. Tanto 2A(pro) como 3C(pro) inducen la caspasa-8 mediada por la activación de la caspasa-3. [18] La caspasa significa proteasa de ácido cisteína-aspártico y desempeña un papel esencial en la vía apoptótica de la célula. La proteasa 2A y 3C también inducen la apoptosis a través de la apoptosis mediada por mitocondrias intrínsecas, que conduce a la liberación de citocromo C de las mitocondrias y la activación de la caspasa-9 (Chau). 3C es responsable de las acciones a través de la regulación positiva de Bax y la escisión de Bid. [19] La proteasa 3C y 2A también son responsables de la escisión de la proteína de iniciación de la traducción eIF4GE y de la proteína de unión a poli-A, PABP. Esta alteración de este dominio de unión da como resultado la regulación negativa de la iniciación de la traducción dependiente de cap. [20] Además, 3C y 2A son responsables de la regulación negativa de la proteína de unión al elemento sensible al AMP cíclico (CREB), un factor de transcripción celular. [21] CREB disminuye o aumenta la transcripción de ciertos genes y, por lo tanto, la inhibición de CREB hace que la célula huésped pierda la capacidad de regular la transcripción. [ cita requerida ]

El rinovirus es la principal causa del resfriado común. El rinovirus , también miembro del picornavirus, puede transmitirse a través de gotitas respiratorias o indirectamente. El rinovirus infecta el tracto respiratorio superior y causa los síntomas del resfriado común. El rinovirus utiliza la proteasa 3C y 3D para inducir efectos citopáticos en la célula huésped. 3C y 3D actúan de manera similar en el rinovirus que en el poliovirus porque ambos están involucrados en la infección viral temprana de la célula huésped a través de la inhibición de la transcripción de la célula huésped por la actividad proteolítica de 3C. [22] 3C y 3CD de los rinovirus se dirigen específicamente al factor de transcripción OCT-1 para la escisión proteolítica. Esta escisión proteolítica del OCT-1 provoca la inhibición de la transcripción celular adicional. De manera similar al poliovirus y al coxsackievirus, la proteasa 3C del rinovirus también es responsable de la escisión de eIF4E (factor de iniciación de la traducción eucariota 4E), que desactiva la traducción dependiente de la tapa en la célula huésped. [ cita requerida ]

El virus de la fiebre aftosa (FMDV) es parte del género aphthovirus. El virus de la fiebre aftosa se encuentra principalmente en animales de pezuña hendida, como cerdos y vacas, y causa fiebre intensa durante los primeros días y luego ampollas en la pezuña hendida del animal. El FMDV no se transmite ni infecta a los humanos, pero es extremadamente infeccioso en animales de pezuña hendida. La actividad de la proteasa 3C de la fiebre aftosa es responsable de la fragmentación del aparato de Golgi y la inhibición del recrecimiento de los microtúbulos. [23] La actividad de la proteasa 3C es responsable de la pérdida de la fijación de los microtúbulos a la región del centro organizador de microtúbulos (MTOC). [24] Ambos efectos proteolíticos en la célula huésped inhiben el transporte de proteínas celulares a la membrana plasmática. Esta destrucción de la vía secretora reduce la expresión de los antígenos principales de histocompatibilidad en la membrana plasmática, lo que ralentiza la secreción de citocinas proinflamatorias. [25]

La proteinasa de la hepatitis A 3C es un miembro de las proteasas de cisteína que son responsables de la infectividad y la maduración del VHA. La proteasa de la hepatitis A 3C escinde NEMO en el residuo Q304; NEMO es un modulador esencial de NF-κB responsable de la activación de la respuesta antiviral del interferón (IFN). [26] Cys24Ser (C24S) es un homólogo de la proteinasa de la hepatitis 3C, es responsable de inactivar Cys172 a través de la alquilación del azufre en su sitio activo. La alquilación del azufre de Cys172 causa inactividad mientras que la N-alquilación de His102 causa un aumento significativo en la actividad enzimática. La modificación de la actividad enzimática puede controlarse mediante solución o N-yodoacetil-valina-fenilalanina-amida cristalizada (IVF). [27] Por lo tanto, IVF controla la inhibición proteolítica a través de interacciones con el sitio activo de la enzima.

Focalización de la proteasa 3C del picornavirus

La infectividad y los efectos proteolíticos de la proteasa 3C del picornavirus son lo que lleva al picornavirus a causar patogenicidad en humanos y otros mamíferos. Para la mayoría de estos virus, la 3C es necesaria para los efectos citopáticos en la célula huésped. Hasta ahora, se han descubierto inhibidores de la proteasa 3C y se han utilizado para controlar los efectos del picornavirus. Se espera que muchas pruebas encuentren una terapia antiviral eficaz dirigida a la proteasa 3C. La inhibir la actividad de la proteasa 3C reducirá la infectividad de la célula huésped. Para el poliovirus, el organotelurano bisvinílico se dirige a la inhibición de la 3C, que se utiliza como terapia antiviral. Actualmente, no hay ningún fármaco antipicornal dirigido a la proteasa 3C en el mercado, pero los inhibidores como el rupintrivir y los pirazoles muestran una diana prometedora en una amplia gama de picornavirus. [28]

Referencias

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