Vintafolida

Vintafolida
Datos clínicos
Otros nombres	CE-145
Código ATC	L01CA06 ( OMS );
Estatus legal
Estatus legal	INDIANA;
Identificadores
	Nombre IUPAC Disulfuro de N- (4-{[(2-amino-4-oxo-1,4-dihidropteridin-6-il)metil]amino}benzoil) -L -γ-glutamil- L -α-aspartil- L - arginil - L -α -aspartil- L -α-aspartil- L -cisteína con metilo (5S , 7R , 9S ) -5-etil-9-[(3aR , 4R , 5S , 5aR , 10bR , 13aR ) -3a-etil-4,5-dihidroxi-8-metoxi-6-metil-5-({2-[(2-sulfaniletoxi)carbonil]hidrazinil}carbonil)-3a,4,5,5a,6,11,12,13a-octahidro-1H - indolizino[8,1- cd ]carbazol-9-il]-5-hidroxi-1,4,5,6,7,8,9,10-octahidro-2 H -3,7-metanoazacicloundecino[5,4- b ]indol-9-carboxilato;
Número CAS	742092-03-1 Y;
Araña química	27444385 Y;
UNIVERSIDAD	36O410ZD4I;
BARRIL	D10434 Y;
Panel de control CompTox ( EPA )	DTXSID201030294;
Tarjeta informativa de la ECHA	100.234.085
Datos químicos y físicos
Fórmula	C86H109N21O26S2
Masa molar	1 917,06 g· mol −1
Modelo 3D ( JSmol )	Imagen interactiva;
	SONRISAS [H]/N=C(\N)/NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CSSCCOC(=O)NNC(=O)[C@@]1([C@H]2[C@]3(CCN4[C@H]3[C@]([C@H]1O)(C=CC4)CC)c5cc(c(cc5N2 C)OC)[C@]6(C[C@@H]7C[C@](CN(C7)CCc8c6[nH]c9c8cccc9)(CC)O)C(=O)OC)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)CC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)c1ccc(cc1)NCc1cnc2c(n1)c(=O)[nH]c(n2)N;
	InChI InChI=1S/C86H109N21O26S2/c1-6-82(129)35-42-36-85(78(127)132-5,64-47(21-26-106(39-42)41-82)46-12-8-9-13-50(46)95-64)49-30-48-57(34-58(49)131-4)105(3)75-84(48)23-27-107-25-11-22-83(7-2,74(84)107)76(125)86(75,130)7 7(126)103-104-81(128)133-28-29-134-135-40-56(73(123)124)100-70(119)55(33-62(113)114)99-69(118)54(32-61(111)112)98-67(116) 51(14-10-24-90-79(87)88)96-68(117)53(31-60(109)110)94-59(108)20-19-52(72(121)122)97-66(115) 43-15-17-44(18-16-43)91-37-45-38-92-65-63(93-45)71(120)102-80(89)101-65/h8-9,11-13,15-18,22,30,34,38,42,51-56,74-76,91,95,125,129-130H,6-7,10,14,19-21,23-29,31-33,35-37,39-41H2,1-5H3,(H,94,108)(H,96,117)(H,97,11 5)(H,98,116)(H,99,118)(H,100,119)(H,103,126)(H,104,128)(H,109,110)(H,111,112)(H,113,114)(H,121,122)(H,123,124)(H4,87,88,90)(H3,89,92,101,102,120)/t42-,51-,52-,53-,54-,55-,56-,74-,75+,76+,82-,83+,84+,85-,86-/m0/s1; Clave:KUZYSQSABONDME-QRLOMCMNSA-N Y;

Compuesto químico

Vintafolide es un fármaco terapéutico dirigido contra el cáncer en investigación que actualmente está siendo desarrollado por Endocyte y Merck & Co. ^[1] Es un conjugado farmacológico de molécula pequeña que consiste en una molécula pequeña dirigida al receptor de folato , que se sobreexpresa en ciertos tipos de cáncer, como el cáncer de ovario , y un potente fármaco de quimioterapia, la vinblastina . ^[2]

Vintafolide está diseñado para administrar el fármaco tóxico vinblastina de forma selectiva a las células que expresan el receptor de folato utilizando la orientación del folato . ^[3]

Se está desarrollando con un agente de imágenes complementario, etarfolatide , que identifica a los pacientes que expresan el receptor de folato y, por lo tanto, probablemente responderían al tratamiento con vintafolide. ^[4]

Se encuentran en curso (en 2012) un estudio de fase 3 que evalúa el vintafolide para el tratamiento del cáncer de ovario resistente al platino (ensayo PROCEED) y un estudio de fase 2b (ensayo TARGET) en el carcinoma de pulmón de células no pequeñas (CPCNP). ^[5]

La Agencia Europea de Medicamentos ha aceptado una solicitud de autorización de comercialización (MAA) para vintafolida y etarfolatide para el tratamiento de pacientes con cáncer de ovario resistente al platino con receptor de folato positivo en combinación con doxorrubicina , doxorrubicina liposomal pegilada (PLD) . ^[6] El fármaco recibió el estatus de fármaco huérfano en Europa en marzo de 2012. ^[1]Merck & Co. adquirió los derechos de desarrollo y comercialización de este fármaco experimental contra el cáncer de Endocyte en abril de 2012. ^[1]Endocyte sigue siendo responsable del desarrollo y comercialización de etarfolatide, un agente de diagnóstico por imágenes complementario no invasivo utilizado para identificar pacientes que expresan el receptor de folato que probablemente responderán al tratamiento con vintafolide. ^[5]

En 2014, Merck y Endocyte detuvieron un estudio en etapa avanzada (PROCEED) de vintafolida en el tratamiento del cáncer de ovario por recomendación de una junta de monitoreo de seguridad de datos, argumentando que el medicamento no mejoraba la supervivencia libre de progresión. ^[7]^[8]

Mecanismo de acción

El folato es necesario para la división celular, y las células cancerosas que se dividen rápidamente a menudo expresan receptores de folato para capturar suficiente folato para sustentar un crecimiento celular rápido. La expresión elevada del receptor de folato ocurre en muchas enfermedades, incluidos otros cánceres de crecimiento agresivo y trastornos inflamatorios . ^[9] La vintafolida se une al receptor de folato y posteriormente es absorbida por la célula a través de un proceso de internalización natural llamado endocitosis . Una vez dentro de la célula, el enlazador de vintafolida libera el fármaco de quimioterapia que mata la célula. ^[4]

Referencias

^ abc Sridharan B (16 de abril de 2012). "Endocyte se dispara gracias a un acuerdo con Merck para un medicamento contra el cáncer". Reuters .
^ Declaración sobre un nombre común adoptado por el Consejo USAN, United States Adopted Names (USAN) Council, 6 de abril de 2012
^ Dosio F, Milla P, Cattel L (diciembre de 2010). "EC-145, un conjugado de alcaloide de la vinca dirigido al folato para el posible tratamiento de cánceres que expresan receptores de folato". Current Opinion in Investigational Drugs . 11 (12): 1424–33. PMID 21154124.
^ ab Kuo PH (febrero de 2013). "Diagnóstico por imágenes complementario para terapias dirigidas". Radiology Today . 14 (2): 32.
^ ab "Merck y Endocyte en un acuerdo de desarrollo". Revista Drug Development & Discovery . 25 de abril de 2012.
^ "EMA acepta para revisión las solicitudes de autorización de comercialización para vintafolida y etarfolatide". rttnews.com. 2012-11-27.
^ Garde D (2 de mayo de 2014). "Merck detiene el estudio del fármaco contra el cáncer vintafolide, valorado en mil millones de dólares". Fierce Biotech . Consultado el 21 de abril de 2015 .
^ Merck y Endocyte anuncian que el DSMB independiente recomienda que se detenga el ensayo de fase 3 de Vintafolide PROCEED por inutilidad tras un análisis provisional (sin fecha)
^ Parker N, Turk MJ, Westrick E, Lewis JD, Low PS, Leamon CP (marzo de 2005). "Expresión del receptor de folato en carcinomas y tejidos normales determinada mediante un ensayo cuantitativo de unión a radioligando". Analytical Biochemistry . 338 (2): 284–93. doi :10.1016/j.ab.2004.12.026. PMID 15745749.

[Sridharan-1] Sridharan B (16 de abril de 2012). "Endocyte se dispara gracias a un acuerdo con Merck para un medicamento contra el cáncer". Reuters .

[2] Declaración sobre un nombre común adoptado por el Consejo USAN, United States Adopted Names (USAN) Council, 6 de abril de 2012

[pmid21154124-3] Dosio F, Milla P, Cattel L (diciembre de 2010). "EC-145, un conjugado de alcaloide de la vinca dirigido al folato para el posible tratamiento de cánceres que expresan receptores de folato". Current Opinion in Investigational Drugs . 11 (12): 1424–33. PMID 21154124.

[kuo-4] Kuo PH (febrero de 2013). "Diagnóstico por imágenes complementario para terapias dirigidas". Radiology Today . 14 (2): 32.

[dddmag-5] "Merck y Endocyte en un acuerdo de desarrollo". Revista Drug Development & Discovery . 25 de abril de 2012.

[6] "EMA acepta para revisión las solicitudes de autorización de comercialización para vintafolida y etarfolatide". rttnews.com. 2012-11-27.

[Halt-7] Garde D (2 de mayo de 2014). "Merck detiene el estudio del fármaco contra el cáncer vintafolide, valorado en mil millones de dólares". Fierce Biotech . Consultado el 21 de abril de 2015 .

[8] Merck y Endocyte anuncian que el DSMB independiente recomienda que se detenga el ensayo de fase 3 de Vintafolide PROCEED por inutilidad tras un análisis provisional (sin fecha)

[9] Parker N, Turk MJ, Westrick E, Lewis JD, Low PS, Leamon CP (marzo de 2005). "Expresión del receptor de folato en carcinomas y tejidos normales determinada mediante un ensayo cuantitativo de unión a radioligando". Analytical Biochemistry . 338 (2): 284–93. doi :10.1016/j.ab.2004.12.026. PMID 15745749.