Vía del mevalonato

La vía del mevalonato , también conocida como vía de los isoprenoides o vía de la HMG-CoA reductasa, es una vía metabólica esencial presente en eucariotas , arqueas y algunas bacterias . ^[1] La vía produce dos bloques de construcción de cinco carbonos llamados pirofosfato de isopentenilo (IPP) y pirofosfato de dimetilalilo (DMAPP), que se utilizan para producir isoprenoides , una clase diversa de más de 30.000 biomoléculas como el colesterol , la vitamina K , la coenzima Q10 y todas las hormonas esteroides . ^[2]

La vía del mevalonato comienza con acetil-CoA y termina con la producción de IPP y DMAPP. ^[3] Es más conocida como el objetivo de las estatinas , una clase de fármacos reductores del colesterol. Las estatinas inhiben la HMG-CoA reductasa dentro de la vía del mevalonato.

La vía del mevalonato de eucariotas, arqueas y eubacterias comienza de la misma manera. La única materia prima de carbono de la vía es el acetil-CoA. El primer paso condensa dos moléculas de acetil-CoA para producir acetoacetil-CoA . A esto le sigue una segunda condensación para formar HMG-CoA (3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA). La reducción de HMG-CoA produce (R) -mevalonato . Estos primeros 3 pasos enzimáticos se denominan vía del mevalonato superior. ^[4]

La vía inferior del mevalonato que convierte el (R) -mevalonato en IPP y DMAPP tiene 3 variantes. En eucariotas , el mevalonato se fosforila dos veces en la posición 5-OH, luego se descarboxila para producir IPP. ^[4] En algunas arqueas como Haloferax volcanii , el mevalonato se fosforila una vez en la posición 5-OH, se descarboxila para producir fosfato de isopentenilo (IP) y finalmente se fosforila nuevamente para producir IPP (vía I del mevalonato de las arqueas). ^[5] Una tercera variante de la vía del mevalonato encontrada en Thermoplasma acidophilum , fosforila el mevalonato en la posición 3-OH seguido de la fosforilación en la posición 5-OH. El metabolito resultante, mevalonato-3,5-bisfosfato, se descarboxila a IP y finalmente se fosforila para producir IPP (vía II del mevalonato de las arqueas). ^{[6] [7]}

Varias enzimas clave pueden activarse a través de la regulación transcripcional del ADN mediante la activación de SREBP (proteína de unión al elemento regulador de esterol 1 y 2). Este sensor intracelular detecta niveles bajos de colesterol y estimula la producción endógena por la vía de la HMG-CoA reductasa, además de aumentar la captación de lipoproteínas mediante la regulación positiva del receptor de LDL . La regulación de esta vía también se logra controlando la tasa de traducción del ARNm, la degradación de la reductasa y la fosforilación. ^[1]

Existen varios fármacos que actúan sobre la vía del mevalonato :

• Estatinas (utilizadas para disminuir los niveles de colesterol );
• Bifosfonatos (utilizados para tratar diversas enfermedades degenerativas de los huesos como la osteoporosis ^[8] )

Varias enfermedades afectan la vía del mevalonato :

• Deficiencia de mevalonato quinasa
  • Aciduria mevalónica
  • Síndrome de hiperinmunoglobulinemia D (HIDS).

Las plantas , la mayoría de las bacterias y algunos protozoos como los parásitos de la malaria tienen la capacidad de producir isoprenoides utilizando una vía alternativa llamada metileritritol fosfato (MEP) o vía no mevalonato . ^[9] El resultado tanto de la vía del mevalonato como de la vía MEP es el mismo, IPP y DMAPP, sin embargo, las reacciones enzimáticas para convertir acetil-CoA en IPP son completamente diferentes. La interacción entre las dos vías metabólicas se puede estudiar utilizando isotopómeros de ¹³ C-glucosa . ^[10] En plantas superiores, la vía MEP opera en plástidos mientras que la vía del mevalonato opera en el citosol . ^[9] Los ejemplos de bacterias que contienen la vía MEP incluyen Escherichia coli y patógenos como Mycobacterium tuberculosis .

Enzima	Reacción	Descripción
Acetoacetil-CoA tiolasa		El acetil-CoA ( ciclo del ácido cítrico ) sufre condensación con otra molécula de acetil-CoA para formar acetoacetil-CoA.
Sintetasa de HMG-CoA		El acetoacetil-CoA se condensa con otra molécula de acetil-CoA para formar 3 - hidroxi-3 - metilglutaril - CoA (HMG-CoA).
Reductasa de HMG-CoA		La HMG-CoA se reduce a mevalonato por acción del NADPH . Este es el paso que limita la velocidad de la síntesis de colesterol, por lo que esta enzima es un buen objetivo para los fármacos ( estatinas ).
mevalonato-5-quinasa		El mevalonato se fosforila en la posición 5-OH para producir mevalonato-5-fosfato (también llamado ácido fosfomevalónico ).
mevalonato-3-quinasa		El mevalonato se fosforila en la posición 3-OH para producir mevalonato-3-fosfato. Se consume 1 ATP.
mevalonato-3-fosfato-5-quinasa		El mevalonato-3-fosfato se fosforila en la posición 5-OH para producir mevalonato-5-fosfato (también llamado ácido fosfomevalónico ). Se consume 1 ATP.
fosfomevalonato quinasa		El mevalonato-5-fosfato se fosforila para producir mevalonato-5-pirofosfato. Se consume 1 ATP.
mevalonato-5-pirofosfato descarboxilasa		El mevalonato-5-pirofosfato se descarboxila para producir pirofosfato de isopentenilo (IPP). Se consume 1 ATP.
pirofosfato de isopentenilo isomerasa		El pirofosfato de isopentenilo se isomeriza a pirofosfato de dimetilalilo .

• Página del Instituto Politécnico Rensselaer sobre la síntesis de colesterol (incluida la regulación)