Anemia aplásica
Enfermedad que causa insuficiencia de células sanguíneas de todo tipo.

Condición médica
Anemia aplásica
EspecialidadOncología , hematología
Síntomaspiel pálida , fatiga , frecuencia cardíaca acelerada , sarpullido , mareos , dolor de cabeza , infecciones frecuentes o prolongadas , hemorragias nasales , sangrado de encías , sangrado prolongado por cortes, hematomas inexplicables o fáciles, [1] hematoma
Factores de riesgoFumar , radiación ionizante, algunos productos químicos, quimioterapia previa, síndrome de Down
Método de diagnósticobiopsia de médula ósea
Tratamientotrasplante de médula ósea , quimioterapia , radioterapia , terapia dirigida
Pronósticotasa de supervivencia a cinco años 45%
Frecuencia3,83 millones (2015)
Fallecidos563.000 (2015)

La anemia aplásica [2] (AA) [3] es una afección hematológica grave en la que el cuerpo no produce suficientes células sanguíneas . Las células sanguíneas se producen en la médula ósea por medio de células madre que residen allí. [4] La anemia aplásica causa una deficiencia de todos los tipos de células sanguíneas : glóbulos rojos , glóbulos blancos y plaquetas . [5] [6]

Se presenta con mayor frecuencia en adolescentes y veinteañeros, pero también es común entre los ancianos. Puede ser causada por una enfermedad inmunitaria o por la exposición a sustancias químicas, medicamentos o radiación . Sin embargo, en aproximadamente la mitad de los casos, la causa es desconocida. [5] [6]

La anemia aplásica se puede diagnosticar definitivamente mediante una biopsia de médula ósea . La médula ósea normal tiene entre un 30 y un 70 % de células madre sanguíneas, pero en la anemia aplásica, estas células han desaparecido en su mayoría y son reemplazadas por grasa. [5] [6]

El tratamiento de primera línea para la anemia aplásica consiste en fármacos inmunosupresores (normalmente globulina antilinfocítica o globulina antitimocítica) combinados con corticosteroides , quimioterapia y ciclosporina . También se utiliza el trasplante de células madre hematopoyéticas , especialmente en pacientes menores de 30 años con un donante de médula ósea emparentado y compatible. [5] [6]

Se sabe que la anemia aplásica causó las muertes de Marie Curie , [7] Eleanor Roosevelt , [8] Luana Reyes y Molly Holzschlag .

Signos y síntomas

La anemia puede provocar fatiga , palidez de la piel , hematomas graves y frecuencia cardíaca acelerada . [9]

Un nivel bajo de plaquetas se asocia con un mayor riesgo de sangrado , hematomas y petequias , con recuentos sanguíneos más bajos que afectan la capacidad de coagulación de la sangre. Un nivel bajo de glóbulos blancos aumenta el riesgo de infecciones. [9]

Causas

La anemia aplásica puede ser causada por una enfermedad inmunitaria o por la exposición a ciertas sustancias químicas, medicamentos, radiación o infecciones; en aproximadamente la mitad de los casos, se desconoce la causa definitiva. No es una afección hereditaria ni contagiosa. [5] [6]

La anemia aplásica también se asocia a veces con la exposición a toxinas como el benceno o con el uso de ciertos medicamentos, incluidos el cloranfenicol , la carbamazepina , el felbamato , la fenitoína , la quinina y la fenilbutazona . Sin embargo, la probabilidad de que estos medicamentos provoquen anemia aplásica en un paciente determinado es muy baja. El tratamiento con cloranfenicol se asocia con aplasia en menos de uno de cada 40.000 tratamientos, y la aplasia por carbamazepina es aún más rara. [10]

La exposición a la radiación ionizante de materiales radiactivos o dispositivos que producen radiación también está asociada con el desarrollo de anemia aplásica. Marie Curie , famosa por su trabajo pionero en el campo de la radiactividad , murió de anemia aplásica después de trabajar sin protección con materiales radiactivos durante un largo período de tiempo; los efectos dañinos de la radiación ionizante no se conocían en ese momento. [11]

La anemia aplásica está presente en hasta el 2% de los pacientes con hepatitis viral aguda . [12]

Una causa conocida es un trastorno autoinmune en el que los glóbulos blancos atacan la médula ósea. [2] La anemia aplásica adquirida es una enfermedad autoinmune mediada por células T, en la que las células T reguladoras disminuyen y T-bet , un factor de transcripción y regulador clave del desarrollo y la función de Th1, se regula positivamente en las células T afectadas. Como resultado de la transcripción activa del gen del interferón gamma (IFN-gamma) por T-bet, los niveles de IFN-gamma aumentan, lo que reduce la formación de colonias de células progenitoras hematopoyéticas in vitro al inducir la apoptosis de las células CD34+ en la médula ósea. [13]

La anemia aplásica de corta duración también puede ser resultado de una infección por parvovirus . [14] En los seres humanos, el antígeno P (también conocido como globósido), uno de los muchos receptores celulares que contribuyen al tipo de sangre de una persona , es el receptor celular del parvovirus B19 , que causa eritema infeccioso (quinta enfermedad) en los niños. Debido a que infecta los glóbulos rojos como resultado de la afinidad por el antígeno P, el parvovirus causa el cese completo de la producción de glóbulos rojos. En la mayoría de los casos, esto pasa desapercibido, ya que los glóbulos rojos viven en promedio 120 días, y la caída en la producción no afecta significativamente el número total de células circulantes. Sin embargo, en personas con afecciones en las que las células mueren de forma temprana (como la enfermedad de células falciformes ), la infección por parvovirus puede provocar anemia grave. [15] [16]

Con mayor frecuencia, el parvovirus B19 se asocia a una crisis aplásica , que afecta solo a los glóbulos rojos (a pesar del nombre). La anemia aplásica afecta a todas las líneas celulares.

Otros virus que se han relacionado con el desarrollo de la anemia aplásica incluyen la hepatitis , el virus de Epstein-Barr , el citomegalovirus y el VIH .

En algunos animales, la anemia aplásica puede tener otras causas. Por ejemplo, en el hurón ( Mustela putorius furo ), es causada por toxicidad de estrógenos , porque las hembras de hurón son ovuladoras inducidas , por lo que se requiere el apareamiento para sacar a la hembra del celo. Las hembras intactas, si no se aparean, permanecerán en celo, y después de algún tiempo los altos niveles de estrógeno harán que la médula ósea deje de producir glóbulos rojos. [17] [18]

Diagnóstico

La anemia aplásica debe diferenciarse de la aplasia pura de glóbulos rojos . En la anemia aplásica, el paciente presenta pancitopenia (es decir, también leucopenia y trombocitopenia ) que resulta en una disminución de todos los elementos formes. Por el contrario, la aplasia pura de glóbulos rojos se caracteriza por una reducción de solo glóbulos rojos. El diagnóstico solo puede confirmarse con un examen de médula ósea . [ cita requerida ]

Antes de realizar este procedimiento, generalmente el paciente se habrá sometido a otros análisis de sangre para encontrar pistas diagnósticas, incluido un hemograma completo , función renal y electrolitos , enzimas hepáticas , pruebas de función tiroidea , niveles de vitamina B 12 y ácido fólico .

Las pruebas que pueden ayudar a determinar la etiología de la anemia aplásica incluyen:

  1. Antecedentes de exposición iatrogénica a quimioterapia citotóxica : supresión transitoria de la médula ósea
  2. Niveles de vitamina B 12 y folato: deficiencia de vitaminas
  3. Pruebas hepáticas: enfermedades del hígado
  4. Estudios virales: infecciones virales
  5. Radiografía de tórax : infecciones
  6. Radiografías , tomografías computarizadas (TC) o pruebas de imágenes por ultrasonido : ganglios linfáticos agrandados (signo de linfoma ), riñones y huesos de brazos y manos (anormal en la anemia de Fanconi )
  7. Prueba de anticuerpos: competencia inmunológica
  8. Análisis de sangre para la hemoglobinuria paroxística nocturna
  9. Aspirado y biopsia de médula ósea: para descartar otras causas de pancitopenia (es decir, infiltración neoplásica o mielofibrosis significativa ).

Patogenesia

Durante muchos años, la causa de la anemia aplásica adquirida no estaba clara. Ahora, se considera que los procesos autoinmunes son los responsables. [19] Se plantea la hipótesis de que la mayoría de los casos son el resultado de la autoinmunidad mediada por células T y la destrucción de la médula ósea , lo que conduce a una hematopoyesis defectuosa o casi ausente . Se sugiere que los antígenos no identificados causan una expansión policlonal de células T CD4+ desreguladas y una sobreproducción de citocinas proinflamatorias , como el interferón-γ y el factor de necrosis tumoral-α . Los modelos de médula ósea ex vivo muestran una expansión de poblaciones de células T CD8+ desreguladas . [20] Las células T activadas también inducen apoptosis en células madre hematopoyéticas . [21]

La anemia aplásica se asocia con mayores niveles de células Th17 (que producen la citocina proinflamatoria IL-17) y células productoras de interferón-γ en la sangre periférica y la médula ósea. Las poblaciones de células Th17 también se correlacionan negativamente con las poblaciones de células T reguladoras , suprimiendo la autorreactividad a los tejidos normales, incluida la médula ósea. [22] La fenotipificación profunda de las células T reguladoras mostró dos subpoblaciones con fenotipos específicos , firmas de expresión genética y funciones. [23]

Estudios en pacientes que respondieron a la terapia inmunosupresora encontraron subpoblaciones dominantes caracterizadas por una mayor expresión de HLA-DR2 y HLA-DR15 (edad media de dos grupos: 34 y 21 años), [24] FOXP3 , CD95 y CCR4 ; menor expresión de CD45RA (edad media: 45 años); [23] y expresión de la vía IL-2 / STAT5 . Una mayor frecuencia de HLA-DR2 y HLA-DR15 puede causar una mayor presentación de antígenos a las células T CD4+, lo que resulta en la destrucción inmunomediada de las células madre. [25] Además, las células que expresan HLA-DR2 aumentan la liberación del factor de necrosis tumoral-α, que desempeña un papel en la patología de la enfermedad. [26]

La hipótesis de que las poblaciones de células T aberrantes y desordenadas son las iniciadoras de la anemia aplásica está respaldada por los hallazgos de que la terapia inmunosupresora para las células T (por ejemplo, globulina antitimocítica y ciclosporina ) produce una respuesta en hasta el 80% de los pacientes con anemia aplásica grave. [27]

Las células progenitoras CD34+ y los linfocitos de la médula ósea sobreexpresan el receptor Fas , el elemento principal en la señalización apoptótica. Se ha demostrado un aumento significativo en la proporción de células apoptóticas en la médula ósea de pacientes con anemia aplásica. Esto sugiere que la apoptosis inducida por citocinas y mediada por Fas desempeña un papel en la insuficiencia de la médula ósea porque la aniquilación de las células progenitoras CD34+ conduce a la deficiencia de células madre hematopoyéticas. [28]

Autoanticuerpos detectados con frecuencia

Un estudio de muestras de sangre y médula ósea obtenidas de 18 pacientes con anemia aplásica reveló más de 30 posibles autoantígenos candidatos específicos después del cribado serológico de una biblioteca de hígado fetal con sueros de 8 pacientes. La biblioteca de ADNc de hígado fetal humano (seleccionada por su alto enriquecimiento de células CD34+), en comparación con la sangre periférica o la médula ósea, aumentó significativamente la probabilidad de detección de posibles autoantígenos de células madre.

Los análisis ELISA y Western blot revelaron que una respuesta de anticuerpos IgG a uno de los autoantígenos candidatos, la kinectina , estaba presente en un número significativo de pacientes (39%). Por el contrario, no se detectó ningún anticuerpo en 35 voluntarios sanos. Se detectaron anticuerpos tanto en pacientes transfundidos como en pacientes sin transfusión previa, lo que sugiere que el desarrollo de autoanticuerpos antikinectina no se debió a la alorreactividad relacionada con la transfusión. Los sueros negativos de pacientes con otras enfermedades autoinmunes ( lupus eritematoso sistémico , artritis reumatoide y esclerosis múltiple ) mostraron una asociación específica de anticuerpos antikinectina con anemia aplásica. Estos resultados respaldan la hipótesis de que la respuesta inmunitaria a la kinectina puede estar involucrada en la fisiopatología de la enfermedad.

La kinectina es una molécula grande (1300 residuos de aminoácidos ) expresada por las células CD34+. Varios péptidos derivados de la kinectina pueden ser procesados ​​y presentados por HLA I y pueden inducir respuestas de células T CD8+ específicas de antígeno. [29]

Microambiente de la médula ósea

Un factor crítico para la producción saludable de células madre es el microambiente de la médula ósea. Los componentes importantes son las células del estroma , la matriz extracelular y los gradientes locales de citocinas. Los elementos hematopoyéticos y no hematopoyéticos de la médula ósea interactúan estrechamente entre sí y sostienen y mantienen el equilibrio de la hematopoyesis.

Además de un bajo número de células madre hematopoyéticas, los pacientes con anemia aplásica tienen un nicho hematopoyético alterado [30]

  • Las células T citotóxicas (expansión policlonal de células T CD4+ desreguladas) desencadenan la apoptosis en las células de la médula ósea
  • Las células T activadas inducen apoptosis en células madre hematopoyéticas
  • Hay una producción anormal de interferón-γ, factor de necrosis tumoral-α y factor de crecimiento transformante.
  • La sobreexpresión del receptor Fas conduce a la apoptosis de las células madre hematopoyéticas.
  • La mala calidad y cantidad de células T reguladoras significa una falla en la supresión de la autorreactividad, lo que conduce a una expansión anormal de células T.
  • Debido a mayores cantidades de interferón-γ, los macrófagos son más frecuentes en la médula ósea de pacientes con anemia aplásica; la pérdida de células madre hematopoyéticas mediada por interferón ocurre solo en presencia de macrófagos
  • El interferón-γ puede causar un agotamiento y depleción directa de las células madre hematopoyéticas y una reducción indirecta de sus funciones a través de las células que forman parte del microambiente de la médula ósea (por ejemplo, macrófagos y células madre mesenquimales ).
  • Un mayor número de células B produce autoanticuerpos contra las células madre hematopoyéticas
  • El aumento del número de adipocitos y la disminución del número de pericitos también desempeñan un papel en la supresión de la hematopoyesis.

Tratamiento

El tratamiento de la anemia aplásica inmunomediada implica la supresión del sistema inmunitario , un efecto que se logra con la medicina diaria o, en casos más graves, un trasplante de médula ósea , una cura potencial. [31] La médula ósea trasplantada reemplaza las células de la médula ósea defectuosas con otras nuevas de un donante compatible. Las células madre multipotentes en la médula ósea reconstituyen las tres líneas de células sanguíneas, lo que le da al paciente un nuevo sistema inmunitario, glóbulos rojos y plaquetas . Sin embargo, además del riesgo de fracaso del injerto, también existe el riesgo de que los glóbulos blancos recién creados puedan atacar al resto del cuerpo (" enfermedad de injerto contra huésped ").

En pacientes jóvenes con un hermano donante compatible con HLA, el trasplante de médula ósea puede considerarse como un tratamiento de primera línea. Los pacientes que carecen de un hermano donante compatible suelen optar por la inmunosupresión como tratamiento de primera línea, y los trasplantes de donantes compatibles no emparentados se consideran una terapia de segunda línea.

El tratamiento suele incluir un ciclo de globulina antitimocítica (ATG) y varios meses de tratamiento con ciclosporina para modular el sistema inmunitario. La quimioterapia con agentes como la ciclofosfamida también puede ser eficaz, pero es más tóxica que la ATG. La terapia con anticuerpos como la ATG se dirige a las células T, que se cree que atacan la médula ósea. Los corticosteroides son generalmente ineficaces, [32] aunque se utilizan para mejorar la enfermedad del suero causada por la ATG. Normalmente, el éxito se juzga mediante una biopsia de médula ósea seis meses después del tratamiento inicial con ATG. [33]

Un estudio prospectivo que involucraba ciclofosfamida fue interrumpido prematuramente debido a una alta incidencia de mortalidad por infecciones graves como resultado de neutropenia prolongada . [33]

Antes de que los tratamientos antes mencionados estuvieran disponibles, los pacientes con recuentos bajos de leucocitos solían ser confinados en una habitación o burbuja estéril (para reducir el riesgo de infección), como en el caso de Ted DeVita . [34]

Hacer un seguimiento

Se requieren hemogramas completos periódicamente para determinar si el paciente todavía está en remisión .

Muchos pacientes con anemia aplásica también tienen clones de células característicos de la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN), una enfermedad rara que causa anemia con trombocitopenia y/o trombosis y que a veces se denomina AA/HPN. Ocasionalmente, la HPN predomina con el tiempo, y la manifestación principal es la hemólisis intravascular . Se ha especulado que la superposición de AA y HPN es un mecanismo de escape de la médula ósea contra la destrucción por parte del sistema inmunológico. Se realizan pruebas de citometría de flujo con regularidad en personas con anemia aplásica previa para controlar el desarrollo de HPN. [35]

Pronóstico

La anemia aplásica grave no tratada tiene un alto riesgo de muerte. [36] El tratamiento moderno produce una tasa de supervivencia a cinco años que supera el 85%, y una edad más joven se asocia con una mayor supervivencia. [37]

Las tasas de supervivencia de los trasplantes de células madre varían según la edad y la disponibilidad de un donante compatible. Son mejores para los pacientes cuyos donantes son hermanos compatibles y peores para los pacientes que reciben su médula ósea de donantes no emparentados. [38] En general, la tasa de supervivencia a cinco años es superior al 75% entre los receptores de trasplantes de médula ósea. [39]

Las personas mayores (que generalmente son demasiado frágiles para someterse a trasplantes de médula ósea) y las personas que no pueden encontrar un donante compatible de médula ósea tienen tasas de supervivencia a cinco años de hasta el 35% cuando se someten a inmunosupresión. [40]

Las recaídas son frecuentes. Las recaídas posteriores al uso de ATG/ciclosporina a veces pueden tratarse con un ciclo repetido de terapia. Además, entre el 10 y el 15 % de los casos de anemia aplásica grave evolucionan hacia un síndrome mielodisplásico y leucemia . [40] Según un estudio, el 15,9 % de los niños que respondieron a la terapia inmunosupresora finalmente sufrieron una recaída. [41]

La enfermedad más leve puede resolverse por sí sola. [40]

Etimología

Aplásica es una combinación de dos elementos griegos antiguos: a- (que significa "no") y -plasis ("que toma una forma"). [42] La anemia es una combinación del elemento griego antiguo an- ("no") y -emia ( neolatín del griego -(h)aimia , que significa "sangre"). [43]

Epidemiología

La anemia aplásica es un trastorno poco frecuente y no canceroso en el que la médula ósea no puede producir adecuadamente las células sanguíneas necesarias para la supervivencia. [44] [45] Se estima que la incidencia de anemia aplásica es de 0,7 a 4,1 casos por millón de personas en todo el mundo, y la prevalencia entre hombres y mujeres es aproximadamente igual. [46] La tasa de incidencia de anemia aplásica en Asia es 2 a 3 veces mayor que en Occidente; la incidencia en los Estados Unidos es de 300 a 900 casos por año. [45] [46] La enfermedad afecta con mayor frecuencia a adultos de 15 a 25 años y mayores de 60 años, pero se puede observar en todos los grupos de edad. [45]

La enfermedad suele adquirirse durante la vida y no heredarse. [44] Los casos adquiridos suelen estar relacionados con exposiciones ambientales como productos químicos, fármacos y agentes infecciosos que dañan la médula ósea y comprometen su capacidad para generar nuevas células sanguíneas. [46] Sin embargo, en muchos casos no se encuentra la causa subyacente de la enfermedad. Esto se conoce como anemia aplásica idiopática y representa el 75% de los casos. [45] Esto compromete la eficacia del tratamiento, ya que el tratamiento de la enfermedad a menudo se dirige a la causa subyacente. [39]

Las personas con mayor riesgo de padecer anemia aplásica son aquellas que están expuestas a altas dosis de radiación o a sustancias químicas tóxicas, toman determinados medicamentos recetados, tienen trastornos autoinmunes o enfermedades de la sangre preexistentes o están embarazadas. [47] Actualmente no existe ninguna prueba de detección temprana de la anemia aplásica. [45]

Casos notables

Véase también

Referencias

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