Linfopoyetina del estroma tímico
Citocina, alarmina y factor de crecimiento.
TSLP
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasTSLP , linfopoyetina del estroma tímico
Identificaciones externasOMIM : 607003; MGI : 1855696; HomoloGene : 81957; Tarjetas genéticas : TSLP; OMA : TSLP - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

85480

53603

Conjunto

ENSG00000145777

ENSMUSG00000024379

Protección unificada

Q969D9

Q9JIE6

RefSeq (ARNm)

Número de serie 033035 Número de
serie 138551

Número nuevo_021367

RefSeq (proteína)

NP_149024NP_612561
​

NP_067342

Ubicación (UCSC)Crónica 5: 111.07 – 111.08 MbCrónica 18: 32,95 – 32,95 Mb
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La linfopoyetina del estroma tímico ( TSLP ) es una citocina similar a la interleucina (IL)-2 , una alarmina y un factor de crecimiento involucrado en numerosos procesos fisiológicos y patológicos , principalmente los del sistema inmunológico . [5] [6] Comparte un ancestro común con IL-7 . [7]

Originalmente apreciada por su papel en la proliferación y el desarrollo de células inmunes , y luego por su papel fundamental en las respuestas inmunes tipo 2 , ahora se sabe que la TSLP está involucrada en otros tipos de respuestas inmunes , enfermedades autoinmunes y ciertos tipos de cáncer . [5] [6] [8]

Ontología genética

Se ha observado la producción de TSLP en numerosas especies, incluidos humanos y ratones .

En los seres humanos, la TSLP está codificada por el gen TSLP . [9] [10] El empalme alternativo de TSLP da como resultado dos variantes de transcripción , una forma larga (lfTSLP, o simplemente TSLP [5] ) que consta de 159 residuos de aminoácidos , y una forma corta (sfTSLP) que consta de 63 residuos de aminoácidos. Estas variantes utilizan diferentes codones de metionina de iniciación y comparten un extremo carboxilo terminal . [10] [11]

sfTSLP

El ARNm de sfTSLP se expresa de forma constitutiva en células epiteliales bronquiales humanas normales (NHBE), fibroblastos pulmonares humanos normales (NHLF) y células musculares lisas bronquiales (BSMC). [11] La expresión del ARNm de sfTSLP no se regula positivamente de forma significativa por la inflamación . [5]

TSLP

El ARNm de TSLP no se expresa de forma constitutiva en NHBE y tiene un bajo nivel de expresión constitutiva en NHLF y BSMC. ​​La expresión del ARNm de TSLP está regulada positivamente por ciertos ligandos del receptor tipo Toll (TLR), como la flagelina y el poli(I:C) , pero no por el lipopolisacárido (LPS) o el lipopéptido activador de macrófagos 2 (MALP-2) . [11]

Descubrimiento

Como sugiere su nombre, el TSLP se descubrió inicialmente como un factor de crecimiento derivado del sobrenadante de una línea de células del estroma tímico de ratón que se descubrió que promovía la supervivencia y proliferación de los linfocitos B. [12]

Función

Inicialmente se observó que la TSLP tenía actividad tanto proinflamatoria como antiinflamatoria . Ahora está claro que esta acción aparentemente ambivalente en realidad puede dividirse entre las dos variantes de transcripción , siendo la TSLP proinflamatoria y la sfTSLP antiinflamatoria. [5] [13]

sfTSLP

La inhalación de sfTSLP previene la alteración de la barrera epitelial de las vías respiratorias causada por la inhalación de antígenos de ácaros del polvo doméstico (HDM) en ratones que habían sido sensibilizados a HDM, un modelo similar al asma . [14] De manera similar, sfTSLP reduce la gravedad de la colitis inducida por sulfato de dextrano sódico (DSS) en ratones, un modelo de enfermedad inflamatoria intestinal (EII) , y previene el choque endotóxico y la sepsis resultantes de infecciones bacterianas . [13]

Señalización

No se ha descubierto un receptor para sfTSLP. No se sabe si sfTSLP también envía señales a través del complejo receptor TSLP. [15]

TSLP

Defensa del epitelio

El papel fundamental de TSLP en el inicio de las respuestas inmunes comienza con su liberación por las células epiteliales o estromales de los pulmones , la piel o el tracto gastrointestinal como una alarmina después de una lesión celular mecánica , la activación del receptor de reconocimiento de patrones (PRR) y del receptor activado por proteasa (PAR) , la estimulación por ciertas citocinas, la irritación química o la infección. [5]

Cuando los mastocitos locales se unen a un alérgeno , producen TSLP indirectamente al liberar triptasa de una manera dependiente de FcεRI , activando PAR en las células epiteliales y haciendo que liberen TSLP. [16] A diferencia de IL-33 , una alarmina de acción similar, TSLP generalmente no se expresa de manera constitutiva y debe ser regulada positivamente por factores de transcripción como el factor nuclear κ-light-chain-enhancer of activated B cells (NF-κB) o la proteína activadora (AP)1 después de la agresión. [5] [17]

Respuestas inmunes de tipo 2

Las células dendríticas locales (CD) se encuentran entre los objetivos más importantes de TSPL, ya que, entre otras células presentadoras de antígenos (APC) , permiten que el sistema inmunológico genere respuestas adaptativas . La señalización de TSLP otorga a las CD el fenotipo exacto necesario para preparar a las células T CD4 + vírgenes para que se conviertan en células proinflamatorias TH2 o produzcan citocinas de tipo 2 , es decir, regulando positivamente OX40L , CD80 y CD86 . Las CD estimuladas por TSLP que migran a los ganglios linfáticos de drenaje pueden preparar a las células T CD4+ para que se conviertan en células T auxiliares foliculares (T FH ) , que a su vez pueden promover la producción de inmunoglobulina (Ig)G y E por los linfocitos B residentes, iniciando así respuestas inmunitarias de tipo 2. TH2 también puede facilitar el cambio de clase de células B hacia IgE. [18]

Respuestas inmunes de tipo 1 y 3

Como se mencionó, la TSLP actúa como una alarma tras la unión de TLR por ciertos patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) , incluidos los virales y bacterianos, en lugar de solo causar irritación por alérgenos. Por lo tanto, la TSLP también desempeña un papel temprano en el inicio de las respuestas inmunitarias de tipo 1 y 3 a los patógenos. Esta actividad hasta ahora se ha descrito mejor en la mucosa respiratoria. [19]

Las células dendríticas CD 11 b + activadas por TSLP pueden promover la proliferación y la supervivencia a largo plazo de las células T citotóxicas CD 8 + , lo que promueve el desarrollo de una inmunidad celular adaptativa duradera. De manera análoga, las células CD 11 c + activadas por TSLP son esenciales para el desarrollo de anticuerpos IgA después de una infección neumocócica. La TSLP también es muy prometedora como nuevo adyuvante de vacunas e inmunoterapia contra el cáncer debido a su amplia y potente funcionalidad de alarmina, como lo demuestran numerosos estudios en animales. [19]

Formación del centro germinal

Los centros germinales (CG) son microestructuras que se forman en los órganos linfoides secundarios durante las respuestas inmunes. Los CG son los sitios de la expansión clonal de los linfocitos B y la maduración de la afinidad de sus anticuerpos , permitiendo así que el sistema inmune genere anticuerpos con una alta afinidad por los antígenos. [20] TSLP puede desempeñar un papel importante en la formación de CG, ya que el agotamiento de TSPLR en las células T CD 4 + impidió su formación en ratones, así como la generación de IgG1 . [21]

Señalización

Estructura cristalina del TSLP humano en complejo con TSLP-R e IL-7Ra (pdb 5j11) [22]

Las señales de TSLP se transmiten a través de un complejo receptor heterodimérico compuesto por el receptor de TSLP (TSLPR) y la cadena IL-7Rα . Al unirse, se activan las quinasas Janus (JAK)1 y 2 , lo que lleva a la activación del transductor de señales y activador de la transcripción (STAT)5A y 5B y, en menor medida, STAT1 y 3. Estos factores de transcripción regulan positivamente las citocinas proinflamatorias como IL-4 , 5 , 9 y 13. [5] [23 ]

Enfermedad

La expresión de TSLP está vinculada a muchos estados patológicos, incluidos asma, [24] artritis inflamatoria, [25] dermatitis atópica, [26] eczema, esofagitis eosinofílica y otros estados alérgicos. [27] [28] Los factores que inducen la activación de la liberación de TSLP no están claramente definidos.

Asma

La expresión de TSLP se mejora en condiciones similares al asma (también conocido como modelo de hiperreactividad de las vías respiratorias o AHR en el ratón), lo que condiciona a las APC para orientar la diferenciación de las células T que llegan a los pulmones hacia un perfil TH2 (vía T helper 2). [ cita requerida ] Las células TH2 luego liberan factores que promueven una reacción inflamatoria después del contacto repetido con un antígeno específico en las vías respiratorias. [ cita requerida ]

Dermatitis atópica

Las células de Langerhans de la epidermis activadas por TSLP inducen la producción de citocinas proinflamatorias como el TNF-alfa por parte de las células T, lo que puede causar dermatitis atópica . [26] Se cree que al comprender el mecanismo de producción de TSLP y las posibles sustancias que bloquean la producción, se pueden prevenir o tratar afecciones como el asma y/o el eczema. [29]

Focalización terapéutica

El eje de señalización TSLP es un objetivo terapéutico atractivo. El Tezepelumab de Amgen , un anticuerpo monoclonal que bloquea TSLP, está actualmente aprobado para el tratamiento del asma grave. [30] [31] También se han diseñado proteínas de fusión que consisten en TSLPR e IL-7Rα que pueden atrapar TSLP con excelente afinidad. [22] Otros enfoques para la inhibición de TSLP/TSLPR incluyen péptidos derivados de la interfaz TSLP:TSLPR, [32] productos naturales [33] y detección computacional basada en fragmentos. [34]

Referencias

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