Trimetazidina
Medicamento para la angina de pecho que se vende bajo muchas marcas

Trimetazidina
Datos clínicos
AHFS / Drogas.comNombres internacionales de medicamentos
Vías de
administración		Oral
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
Datos farmacocinéticos
BiodisponibilidadSe absorbe completamente alrededor de las 5 horas y el estado estable se alcanza en la hora 60.
Unión de proteínasbajo (16%)
Metabolismomínimo
Vida media de eliminación7 a 12 horas
Excreciónprincipalmente renal (sin cambios) , la exposición aumenta en caso de insuficiencia renal, en promedio cuatro veces en sujetos con insuficiencia renal grave (CrCl <30 ml/min)
Identificadores
  • 1-(2,3,4-trimetoxibencil)piperazina
Número CAS
  • 5011-34-7 ☒norte
Identificador de centro de PubChem
  • 21109
Araña química
  • 19853 controlarY
UNIVERSIDAD
  • N9A0A0R9S8
Química biológica
  • ChEMBL203266 controlarY
Panel de control CompTox ( EPA )
  • DTXSID2048531
Tarjeta informativa de la ECHA100.023.355
Datos químicos y físicos
FórmulaC14H22N2O3​​​​​​​
Masa molar266,341  g·mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
  • O(c1ccc(c(OC)c1OC)CN2CCNCC2)C
  • InChI=1S/C14H22N2O3/c1-17-12-5-4-11(13(18-2)14(12)19-3)10-16-8-6-15-7-9-16/h4- 5,15H,6-10H2,1-3H3 controlarY
  • Clave:UHWVSEOVJBQKBE-UHFFFAOYSA-N controlarY
 ☒nortecontrolarY (¿que es esto?) (verificar)  

La trimetazidina ( IUPAC : 1-(2,3,4-trimetoxibencil)piperazina) es un fármaco que se vende bajo muchas marcas comerciales para la angina de pecho (dolor en el pecho asociado con un flujo sanguíneo deficiente al corazón). [1] La trimetazidina se describe como el primer agente antiisquémico citoprotector desarrollado y comercializado por Laboratoires Servier (Francia). Es un agente metabólico antiisquémico (antianginoso) de la clase de inhibidores de la oxidación de ácidos grasos , lo que significa que mejora la capacidad del músculo cardíaco para utilizar la glucosa como combustible al inhibir su uso del metabolismo de los ácidos grasos . Se ha vuelto controvertido por su uso como droga para mejorar el rendimiento , con varios escándalos relacionados con su uso que estallaron en sucesivos Juegos Olímpicos .

Usos médicos

La trimetazidina se suele recetar como tratamiento a largo plazo de la angina de pecho y, en algunos países (incluida Francia), para el tinnitus y el mareo. Se toma dos veces al día. En 2012, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) finalizó una revisión de los beneficios y riesgos de la trimetazidina y recomendó restringir el uso de medicamentos que contienen trimetazidina a un tratamiento adicional de la angina de pecho en casos de control inadecuado o intolerancia a las terapias antianginosas de primera línea . [2]

Estudios controlados en pacientes con angina han demostrado que la trimetazidina aumenta la reserva de flujo coronario (retrasando así la aparición de isquemia asociada con el ejercicio), limita las oscilaciones rápidas de la presión arterial sin variaciones significativas en la frecuencia cardíaca , disminuye significativamente la frecuencia de los ataques de angina y conduce a una disminución significativa en el uso de nitratos . [ cita requerida ]

Sin embargo, un ensayo aleatorizado controlado con placebo de 2020 en más de 6000 pacientes que recientemente se habían sometido a una intervención coronaria percutánea o una cirugía cardíaca encontró que agregar trimetazidina a las terapias antianginosas típicas por sí solas no condujo a una diferencia significativa en la muerte cardíaca , el ingreso hospitalario por un evento cardíaco , la recurrencia o persistencia de la angina o la necesidad de repetir la angiografía coronaria . [3] Por lo tanto, este estudio pone en duda la utilidad clínica de la trimetazidina en el tratamiento de la angina.

Mejora la función ventricular izquierda en pacientes diabéticos con enfermedad coronaria . [ cita requerida ] Recientemente, se ha demostrado que es eficaz en pacientes con insuficiencia cardíaca de diferentes etiologías. [4] [5]

A partir de 2023, se encuentra en ensayos clínicos para determinar si es eficaz en el tratamiento de la depresión bipolar . [6]

Uso como droga para mejorar el rendimiento

Aunque la trimetazidina ya se desarrolló para uso médico en la década de 1970, recién en 2014 se incluyó en la lista de sustancias prohibidas de la Agencia Mundial Antidopaje (AMA) bajo la categoría de "moduladores hormonales y metabólicos", [7] [8] y su uso está prohibido en todo momento "dentro y fuera de la competición". [9]

En 2014, el campeón olímpico de natación chino Sun Yang dio positivo por trimetazidina, que había sido prohibida cuatro meses antes y clasificada como un estimulante prohibido por la AMA; Sun Yang y su médico afirman que no fueron informados de los cambios en el uso del medicamento que le recetaron y, en consecuencia, la Asociación China de Natación le prohibió tomarlo durante tres meses. [10]

En enero de 2015, la AMA reclasificó y degradó la trimetazidina de "estimulante" a "modulador del metabolismo cardíaco". [11] [12]

En 2018, la nadadora estadounidense Madisyn Cox fue suspendida de la competición durante seis meses después de que una muestra de orina diera positivo para trimetazidina. La FINA inicialmente redujo su suspensión de cuatro años a dos años debido al testimonio de Cox de que no ingirió la droga a sabiendas. [13] Tras el análisis de los frascos abiertos y sellados de multivitamínicos Cooper Complete Elite Athletic, el Tribunal de Arbitraje Deportivo (TAS) determinó que los multivitamínicos eran la fuente y redujo la suspensión de Cox a seis meses. La suspensión expiró el 3 de septiembre de 2018. [14]

En 2021, la Agencia Antidopaje de China (China Anti-Doping Agency, USADA) detectó a 23 nadadores chinos que dieron positivo en la prueba de la droga y lo comunicaron a la AMA. La AMA revisó este caso en junio y julio de 2021. La Agencia Antidopaje de los Estados Unidos (USADA) se puso en contacto con la AMA en 2020 (antes de que surgieran los casos positivos de TMZ) y en 2023 con respecto a las acusaciones (de una fuente no especificada) de encubrimientos de dopaje en la natación china. Estas acusaciones no estaban fundamentadas y la AMA informó que no se cumplía el umbral para abrir una investigación. [15]

En febrero de 2022, la ceremonia de entrega de medallas para el evento por equipos de patinaje artístico en los Juegos Olímpicos, originalmente programada para el martes 8 de febrero, se retrasó debido a lo que el portavoz del Comité Olímpico Internacional (COI), Mark Adams, describió como una situación que requirió "consulta legal" con la Unión Internacional de Patinaje (ISU). [16] Varios medios de comunicación informaron el miércoles que el problema se debía a una prueba de trimetazidina realizada en diciembre de 2021 por Kamila Valieva del Comité Olímpico Ruso , [17] [18] cuyo resultado se publicó el 11 de febrero. Los resultados están pendientes de investigación. [19] Valieva fue absuelta por la Agencia Antidopaje Rusa ( RUSADA ) el 9 de febrero, un día después de que se publicaran los resultados positivos de una prueba realizada en diciembre de 2021. El COI, la AMA y la ISU apelaron la decisión de la RUSADA. [20] El 14 de febrero, el Tribunal de Arbitraje Deportivo dictaminó que Valieva podría competir en la prueba individual femenina, al decidir que impedirle competir "le causaría un daño irreparable en las circunstancias", aunque su medalla de oro en la prueba por equipos todavía estaba bajo consideración. La decisión favorable del tribunal se tomó en parte debido a su edad, ya que los atletas menores están sujetos a reglas diferentes a las de los atletas adultos. [21] [22]

El COI anunció que la ceremonia de entrega de medallas no se llevaría a cabo hasta que la investigación terminara y se tomara una decisión concreta sobre si despojar a Rusia de sus medallas. [23]

Popular Science publicó un resumen de la investigación científica sobre el potencial del uso de trimetazidina como fármaco para mejorar el rendimiento de los atletas. El autor del artículo concluía en su titular que "no hay pruebas contundentes de que mejore el rendimiento de un patinador artístico". Scott Powers, un fisiólogo de la Universidad de Florida que estudia los efectos del ejercicio sobre el corazón, explicó cómo se incluyó la trimetazidina en la lista de la AMA. "He participado en mesas redondas con el Comité Olímpico Internacional y creo que su política es: en caso de duda, prohibir el fármaco", dice Scott Powers. "Supongo que simplemente están tratando de equivocarse sobre la posibilidad de que este fármaco pueda ser unaayuda ergogénica ". [24] El experto en dopaje Klaas Faber se refirió a "reglas antidopaje extremadamente inconsistentes" en el caso de Sun Yang. Faber ha señalado durante años la necesidad de establecer umbrales para la trimetazidina detectada con el fin de evitar cualquier caso de dopaje positivo involuntario. Faber ha detallado algunas de estas observaciones publicadas en la revista Science & Justice . [25] [12]

En cuanto a la eficacia del fármaco en el patinaje artístico y en Valieva en particular, el experto en cardiología Benjamin J. Levine, profesor de ciencias del ejercicio en la Facultad de Medicina de la Universidad de Texas Southwestern , dijo: "La posibilidad de que la trimetazidina mejore su rendimiento, en mi opinión, es cero. El corazón tiene mucha sangre y es muy bueno utilizando diferentes combustibles". [24] [26]

Aaron Baggish, director del Programa de Rendimiento Cardiovascular del Hospital General de Massachusetts, dijo: "En teoría, la trimetazidina podría ayudar a los atletas de resistencia que tienen que generar un alto gasto cardíaco, como ciclistas, remeros y corredores de larga distancia, pero es poco probable que tenga un impacto directo en el rendimiento de un patinador artístico, donde hay menos demanda en el corazón". [27]

Además de trimetazidina, Valieva también admitió haber tomado suplementos de hipoxeno y L -carnitina en sus fórmulas, ninguna de las cuales es una sustancia prohibida; sin embargo, la combinación de estas dos sustancias con trimetazidina levantó sospechas sobre un posible intento deliberado de mejorar el rendimiento. Algunos expertos creen que la combinación de las tres sustancias puede reducir la fatiga y aumentar la resistencia durante los ejercicios intensos. [28]

Lawrence Cherono , ganador de varios maratones importantes, dio positivo por trimetazidina y fue suspendido solo un día antes de correr el maratón en el Campeonato Mundial de Atletismo de 2022. [ 29]

Efectos adversos

La trimetazidina ha sido considerada un fármaco con un alto perfil de seguridad y tolerabilidad. [30]

La información sobre el efecto de la trimetazidina sobre la mortalidad, los eventos cardiovasculares o la calidad de vida es escasa. Sería justificable realizar ensayos controlados aleatorizados a largo plazo que comparen la trimetazidina con los agentes antianginosos estándar utilizando resultados clínicamente importantes. [30] Un estudio de cohorte retrospectivo multicéntrico internacional de 2013 ha demostrado que en pacientes con insuficiencia cardíaca de diferentes etiologías, la adición de trimetazidina a la terapia óptima convencional puede mejorar la mortalidad y la morbilidad. [31]

La EMA recomienda que los médicos ya no receten trimetazidina para el tratamiento de pacientes con tinnitus , vértigo o alteraciones de la visión. [2] La reciente evaluación de la EMA también reveló casos raros (3,6/1.000.000 de pacientes-año) de síntomas parkinsonianos (o extrapiramidales) (como temblor, rigidez, acinesia, hipertonía), inestabilidad de la marcha, síndrome de piernas inquietas y otros trastornos del movimiento relacionados; la mayoría de los pacientes se recuperaron en los 4 meses siguientes a la interrupción del tratamiento, por lo que se aconseja a los médicos no prescribir el medicamento ni a pacientes con enfermedad de Parkinson, síntomas parkinsonianos, temblores, síndrome de piernas inquietas u otros trastornos del movimiento relacionados, ni a pacientes con insuficiencia renal grave. [2]

Mecanismo de acción

El mecanismo de acción de la trimetazidina implica su efecto sobre el metabolismo energético celular, específicamente el metabolismo de los ácidos grasos y la glucosa.

Una de las principales formas en que las células generan energía es mediante el proceso de oxidación, en el que moléculas como los ácidos grasos o la glucosa se descomponen para producir ATP (trifosfato de adenosina), la principal moneda energética de las células. En una célula sana, tanto los ácidos grasos como la glucosa pueden oxidarse para producir ATP.

Sin embargo, en determinadas situaciones como la isquemia (disminución del flujo sanguíneo) o la hipoxia (disminución del aporte de oxígeno), la capacidad de la célula para generar energía se ve comprometida. En estas condiciones, la célula puede experimentar una escasez de oxígeno, necesario para la oxidación completa de los ácidos grasos. Esto puede provocar una disminución de la producción de ATP, lo que afecta a la capacidad de la célula para mantener sus funciones normales.

La trimetazidina actúa inhibiendo una enzima específica llamada 3-cetoacil-CoA tiolasa de cadena larga , que participa en el proceso de betaoxidación de los ácidos grasos. Al bloquear esta enzima, la trimetazidina reduce la oxidación de los ácidos grasos y promueve la oxidación de la glucosa en su lugar. La oxidación de la glucosa requiere un menor consumo de oxígeno en comparación con la betaoxidación de los ácidos grasos. [32] Por lo tanto, al mejorar la oxidación de la glucosa y reducir la dependencia del metabolismo de los ácidos grasos, la trimetazidina ayuda a optimizar la producción de energía celular en condiciones en las que el suministro de oxígeno es limitado.

Al preservar el metabolismo energético y promover la oxidación de la glucosa, la trimetazidina previene la disminución de los niveles intracelulares de ATP. Esto es importante porque el ATP es esencial para varios procesos celulares, incluido el funcionamiento de las bombas iónicas y el mantenimiento del flujo transmembrana de sodio y potasio. Al garantizar niveles adecuados de ATP, la trimetazidina ayuda a mantener la homeostasis celular, o el equilibrio de diferentes iones y moléculas dentro de la célula. [33]

Referencias

  1. ^ "Trimetazidina". Drogas.com .
  2. ^ abc «La Agencia Europea de Medicamentos recomienda restringir el uso de medicamentos que contienen trimetazidina» (PDF) . Nota de prensa . Agencia Europea de Medicamentos. 2012-06-12. Archivado desde el original (PDF) el 2013-04-06 . Consultado el 2012-06-24 .
  3. ^ Ferrari R, Ford I, Fox K, Challeton JP, Correges A, Tendera M, et al. (septiembre de 2020). "Eficacia y seguridad de la trimetazidina después de una intervención coronaria percutánea (ATPCI): un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo" (PDF) . The Lancet . 396 (10254): 830–838. doi :10.1016/S0140-6736(20)31790-6. PMID  32877651. S2CID  221365071.
  4. ^ Fragasso G, Palloshi A, Puccetti P, Silipigni C, Rossodivita A, Pala M, et al. (septiembre de 2006). "Un ensayo clínico aleatorizado de trimetazidina, un inhibidor parcial de la oxidación de ácidos grasos libres, en pacientes con insuficiencia cardíaca". J. Am. Coll. Cardiol . 48 (5): 992–998. doi :10.1016/j.jacc.2006.03.060. PMID  16949492. S2CID  46184701.
  5. ^ Tuunanen H, Engblom E, Naum A, Någren K, Scheinin M, Hesse B, et al. (septiembre de 2008). "La trimetazidina, un modulador metabólico, tiene beneficios cardíacos y extracardíacos en la miocardiopatía dilatada idiopática". Circulation . 118 (12): 1250–1258. doi :10.1161/CIRCULATIONAHA.108.778019. PMID  18765391. S2CID  23580702.
  6. ^ Khanra S, Reddy P, Giménez-Palomo A, Park CH, Panizzutti B, McCallum M, et al. (agosto de 2023). "Regulación metabólica para tratar la depresión bipolar: mecanismos y selección de la trimetazidina". Psiquiatría molecular . 28 (8): 3231–3242. doi : 10.1038/s41380-023-02134-8 . PMC 10618096 . PMID  37386057. 
  7. ^ Ritchie H, Ramsay G (10 de febrero de 2022). «Trimetazidina: un fármaco prohibido por la AMA hace que «el corazón trabaje de forma más eficiente»». CNN . CNN . Consultado el 10 de febrero de 2022 .
  8. ^ Howes, Laura (17 de febrero de 2022). "¿Qué es la trimetazidina y por qué está prohibida en las competiciones olímpicas?". cen.acs.org . Consultado el 19 de febrero de 2022 . Trimetazidina (TMZ) es el nombre genérico de la sustancia química que actúa como vasodilatador y que se descubrió hace más de 50 años (década de 1970). La TMZ se prescribe habitualmente en Europa y Rusia, donde se toma en forma de píldora o en comprimidos de liberación retardada para tratar la angina de pecho, así como el vértigo, el tinnitus y ciertas alteraciones visuales. Desde 2014, la AMA ha clasificado a la TMZ como una sustancia prohibida.
  9. ^ "Lista internacional normalizada de sustancias prohibidas del Código Mundial Antidopaje" (PDF) . Agencia Mundial Antidopaje. 1 de enero de 2022.
  10. ^ "El nadador chino Sun Yang está siendo castigado injustamente". Iniciativa de Integridad Deportiva . 2020-03-19 . Consultado el 2022-02-19 .
  11. ^ "Sun Yang, el chico malo de la natación que gana todo pero al que nadie quiere". yahoo.es. 22 de julio de 2019.
  12. ^ ab Selthoffer S (2 de diciembre de 2014). "El caso de dopaje de Sun Yang: Capítulo dos de un campeón olímpico". Swimming World .
  13. ^ "FINA reduce la sanción por dopaje a la campeona mundial Madisyn Cox". CBC . 2018-09-03 . Consultado el 2018-09-03 .
  14. ^ Gibbs R (31 de agosto de 2018). "La suspensión de Madisyn Cox se redujo a seis meses después de detectarse trimetazidina en un multivitamínico". SwimSwam . Consultado el 3 de septiembre de 2018 .
  15. ^ "Declaración de la AMA sobre el caso de 23 nadadores de China". Agencia Mundial Antidopaje . 2024-04-20 . Consultado el 2024-08-01 .
  16. ^ "Las medallas olímpicas en patinaje artístico por equipos se retrasaron por un problema legal". AP News . 9 de febrero de 2022 . Consultado el 9 de febrero de 2022 .
  17. ^ Tétrault-Farber G, Axon I, Grohmann K (9 de febrero de 2022). "Patinaje artístico: los medios rusos dicen que una estrella adolescente dio positivo por una droga prohibida". Reuters . Consultado el 9 de febrero de 2022 .
  18. ^ Brennan C (9 de febrero de 2022). "El resultado positivo de la prueba antidopaje de la rusa Kamila Valieva ha obligado a retrasar la ceremonia de entrega de medallas por equipos olímpicos". USA Today .
  19. ^ Thompson A (11 de febrero de 2022). "Se confirma que Valieva no pasó la prueba antidopaje". BBC Sport .
  20. ^ Ritchie H, Watson A, Regan H (11 de febrero de 2022). "La agencia antidopaje rusa permitió a Kamila Valieva competir en los Juegos Olímpicos a pesar de fallar en una prueba de drogas". CNN .
  21. ^ Ellingworth J, Dunbar G (14 de febrero de 2022). "La patinadora rusa Kamila Valieva recibió autorización para competir en los Juegos Olímpicos". AP NEWS . Consultado el 14 de febrero de 2022 .
  22. ^ "Comunicado de prensa ad hoc del CAS" (PDF) .
  23. ^ "La Junta Ejecutiva del COI decide que no habrá ceremonias de entrega de medallas tras la decisión del TAS sobre el caso del patinador del ROC". Comité Olímpico Internacional .
  24. ^ ab Kiefer P (16 de febrero de 2022). "La droga 'dopante' de Kamila Valieva probablemente no les dé una ventaja a los atletas". PopSci .
  25. ^ Burke MG, Faber K (septiembre de 2012). "A appeal for umbrals, es decir, niveles máximos permitidos para sustancias prohibidas, para prevenir condenas cuestionables por dopaje". Science & Justice . 52 (3): 199–201. doi :10.1016/j.scijus.2012.02.002. PMID  22841145.
  26. ^ Longman J, Kolata G, Tumin R (11 de febrero de 2022). "¿Qué es la trimetazidina y habría ayudado a Kamila Valieva de Rusia?". The New York Times .
  27. ^ Garcia-Roberts G, Abutaleb Y. "Lo que hay que saber sobre la trimetazidina, el fármaco en el centro del caso de dopaje olímpico". Washington Post . 0190-8286. Archivado desde el original el 2022-02-11 . Consultado el 2022-02-14 .
  28. ^ "¿Por qué una estrella del patinaje artístico de 15 años tomaría medicamentos para el corazón?". www.vice.com . 17 de febrero de 2022 . Consultado el 27 de mayo de 2022 .
  29. ^ @aiu_athletics (16 de julio de 2022). "La AIU ha suspendido provisionalmente…" ( Tweet ). Archivado desde el original el 16 de julio de 2022 . Consultado el 27 de mayo de 2023 – vía Twitter .
  30. ^ ab Ciapponi A, Pizarro R, Harrison J (2017). Ciapponi A (ed.). "Trimetazidina para la angina estable". Cochrane Database Syst Rev. 2017 ( 3): CD003614. doi :10.1002/14651858.CD003614.pub3. PMC 6464521. PMID  16235330 .  (Retirada) |Esta serie de revisiones fue retirada porque los autores no optaron por continuar actualizándola; la revista no la ha "retirado" en el sentido habitual.
  31. ^ Fragasso G, Rosano G, Baek SH, Sisakian H, Di Napoli P, Alberti L, et al. (marzo de 2013). "Efecto de la inhibición parcial de la oxidación de ácidos grasos con trimetazidina sobre la mortalidad y la morbilidad en la insuficiencia cardíaca: resultados de un estudio de cohorte retrospectivo multicéntrico internacional". Revista internacional de cardiología . 163 (3): 320–325. doi :10.1016/j.ijcard.2012.09.123. PMID  23073279.
  32. ^ Kantor PF, Lucien A, Kozak R, Lopaschuk GD (marzo de 2000). "El fármaco antianginoso trimetazidina cambia el metabolismo energético cardíaco de la oxidación de ácidos grasos a la oxidación de glucosa inhibiendo la tiolasa de la 3-cetoacil coenzima A de cadena larga mitocondrial". Circ. Res . 86 (5): 580–588. doi : 10.1161/01.RES.86.5.580 . PMID  10720420.
  33. ^ Stanley WC, Marzilli M (abril de 2003). "Terapia metabólica en el tratamiento de la cardiopatía isquémica: farmacología de la trimetazidina". Fundam Clin Pharmacol . 17 (2): 133–145. doi :10.1046/j.1472-8206.2003.00154.x. PMID  12667223. S2CID  10407498.

Lectura adicional

  • Sellier P, Broustet JP (2003). "Evaluación del efecto antiisquémico y antianginoso a concentraciones plasmáticas mínimas y seguridad de trimetazidina MR 35 mg en pacientes con angina de pecho estable: un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo". Am J Cardiovasc Drugs . 3 (5): 361–369. doi :10.2165/00129784-200303050-00007. PMID  14728070. S2CID  68895472.
  • Génissel P, Chodjania Y, Demolis JL, Ragueneau I, Jaillon P (2004). "Evaluación de las propiedades de liberación sostenida de una nueva formulación oral de trimetazidina en cerdos y perros y confirmación en voluntarios humanos sanos". Eur J Drug Metab Pharmacokinet . 29 (1): 61–68. doi :10.1007/BF03190575. PMID  15151172. S2CID  10455129.
Obtenido de "https://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Trimetazidina&oldid=1250875737"