Proteína G heterotrimérica
| Proteína G heterotrimérica GTPasa | |||||||||
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| Identificadores | |||||||||
| N.º CE | 3.6.5.1 | ||||||||
| N.º CAS | 9059-32-9 | ||||||||
| Bases de datos | |||||||||
| IntEnz | Vista de IntEnz | ||||||||
| BRENDA | Entrada de BRENDA | ||||||||
| Expasí | Vista de NiceZyme | ||||||||
| BARRIL | Entrada de KEGG | ||||||||
| MetaCiclo | vía metabólica | ||||||||
| PRIAMO | perfil | ||||||||
| Estructuras del PDB | RCSB AP APBE APSUMA | ||||||||
| Ontología genética | AmiGO / QuickGO | ||||||||
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Las proteínas G heterotriméricas , también denominadas a veces proteínas G "grandes" (a diferencia de la subclase de GTPasas pequeñas monoméricas más pequeñas), son proteínas G asociadas a la membrana que forman un complejo heterotrimérico . La mayor diferencia no estructural entre la proteína G heterotrimérica y la monomérica es que las proteínas heterotriméricas se unen a sus receptores de superficie celular, llamados receptores acoplados a proteína G (GPCR), directamente. Estas proteínas G están formadas por subunidades alfa (α), beta (β) y gamma (γ) . [1] La subunidad alfa está unida a un GTP o GDP, que actúa como un interruptor de encendido y apagado para la activación de la proteína G.
Cuando los ligandos se unen a un GPCR, este adquiere la capacidad GEF ( factor de intercambio de nucleótidos de guanina ), que activa la proteína G intercambiando el GDP de la subunidad alfa por GTP. La unión de GTP a la subunidad alfa produce un cambio estructural y su disociación del resto de la proteína G. Generalmente, la subunidad alfa se une a las proteínas efectoras unidas a la membrana para la cascada de señalización descendente, pero el complejo beta-gamma también puede llevar a cabo esta función. Las proteínas G participan en vías como la vía cAMP/PKA, los canales iónicos, MAPK y PI3K.
Hay cuatro familias principales de proteínas G: Gi/Go , Gq , Gs y G12/13 . [2]
Subunidades alfa
Los experimentos de reconstitución realizados a principios de la década de 1980 mostraron que las subunidades G α purificadas pueden activar directamente las enzimas efectoras. La forma GTP de la subunidad α de la transducina (G t ) activa la fosfodiesterasa GMP cíclica de los segmentos externos de los bastones de la retina, [3] y la forma GTP de la subunidad α de la proteína G estimuladora (G s ) activa la adenilato ciclasa sensible a las hormonas. [4] [5] Más de un tipo de proteína G coexiste en el mismo tejido. Por ejemplo, en los tejidos adiposos, se utilizan dos proteínas G diferentes con complejos beta-gamma intercambiables para activar o inhibir la adenilil ciclasa. La subunidad alfa de una proteína G estimuladora activada por receptores de hormonas estimuladoras podría estimular la adenilil ciclasa, que activa el AMPc utilizado para las cascadas de señales posteriores. Por otro lado, la subunidad alfa de una proteína G inhibidora activada por receptores de hormonas inhibidoras podría inhibir la adenilil ciclasa, que bloquea las cascadas de señales posteriores.
Las subunidades G α constan de dos dominios, el dominio GTPasa y el dominio alfa-helicoidal .
Existen al menos 20 subunidades G α diferentes , que se dividen en cuatro grupos principales. Esta nomenclatura se basa en sus homologías de secuencia: [6]
| Familia de proteínas G | subunidad α | Gene | Transducción de señales | Uso/Receptores (ejemplos) | Efectos (ejemplos) |
|---|---|---|---|---|---|
| Familia G i ( InterPro : IPR001408 ) | |||||
| G e/s | α yo , α o | GNAO1 , GNAI1 , GNAI2 , GNAI3 | Inhibición de la adenilato ciclasa , abre canales de K + (a través de subunidades β/γ), cierra canales de Ca2 + | Receptores muscarínicos M 2 y M 4 , [7] de quimiocinas , α 2 -adrenorreceptores , receptores de serotonina 5-HT 1 , histamina H 3 y H 4 , receptores tipo dopamina D 2 , receptores cannabinoides tipo 2 (CB2) [8] | Contracción del músculo liso, deprime la actividad neuronal, secreción de interleucina por los leucocitos humanos [8] |
| Soltero | α t ( transducina ) | GNAT1 , GNAT2 | Activación de la fosfodiesterasa 6 | Rodopsina | Visión |
| Ráfaga de sol | α ráfaga ( Gustducin ) | GNAT3 | Activación de la fosfodiesterasa 6 | Receptores del gusto | Gusto |
| Gz | αz | GNAZ | Inhibición de la adenilato ciclasa | Plaquetas | Mantener el equilibrio iónico de los líquidos cocleares perilinfáticos y endolinfáticos. |
| Familia G s ( InterPro : IPR000367 ) | |||||
| G s | α s | GNAS | Activación de la adenilato ciclasa | Receptores beta-adrenérgicos ; Serotonina 5-HT 4 , 5-HT 6 y 5-HT 7 ; Receptores tipo dopamina D 1 , Histamina H 2 , Vasopresina V2, Receptores cannabinoides tipo 2 [8] | Aumenta la frecuencia cardíaca, relaja el músculo liso, estimula la actividad neuronal y la secreción de interleucina por los leucocitos humanos [8] |
| Golf | alfa- olf | GNALO | Activación de la adenilato ciclasa | Receptores olfativos , receptores similares a la dopamina D 1 [9] | Oler |
| Familia G q ( InterPro : IPR000654 ) | |||||
| G q | α q , α 11 , α 14 , α 15 , α 16 | GNAQ , GNA11 , GNA14 , GNA15 | Activación de la fosfolipasa C | α 1 -Adrenoreceptores , Muscarínicos M 1 , M 3 y M 5 , [7] Histamina H 1 , Serotonina 5-HT 2 , Receptores de Vasopresina V1 | Contracción del músculo liso, flujo de Ca 2+ |
| Familia G 12/13 ( InterPro : IPR000469 ) | |||||
| G 12/13 | alfa 12 , alfa 13 | GNA12 , GNA13 | Activación de la familia Rho de GTPasas | Funciones del citoesqueleto, contracción del músculo liso | |
Complejo beta-gamma G
Las subunidades β y γ están estrechamente unidas entre sí y se las conoce como complejo G beta-gamma . Tanto las subunidades beta como las gamma tienen isoformas diferentes, y algunas combinaciones de isoformas dan lugar a dimerización, mientras que otras combinaciones no. Por ejemplo, beta1 se une a ambas subunidades gamma, mientras que beta3 no se une a ninguna. [10] Tras la activación del GPCR, el complejo G βγ se libera de la subunidad G α después de su intercambio GDP-GTP.
Función
El complejo G βγ libre puede actuar por sí mismo como una molécula de señalización, activando otros segundos mensajeros o activando canales iónicos directamente.
Por ejemplo, el complejo G βγ , cuando se une a los receptores de histamina , puede activar la fosfolipasa A 2 . Los complejos G βγ unidos a los receptores muscarínicos de acetilcolina , por otro lado, abren directamente los canales de potasio rectificadores internos acoplados a proteína G (GIRK). [11] Cuando la acetilcolina es el ligando extracelular en la vía, la célula cardíaca se hiperpolariza normalmente para disminuir la contracción del músculo cardíaco. Cuando sustancias como la muscarina actúan como ligandos, la peligrosa cantidad de hiperpolarización conduce a alucinaciones. Por lo tanto, el funcionamiento adecuado de G βγ juega un papel clave en nuestro bienestar fisiológico. La última función es activar los canales de calcio de tipo L , como en la farmacología del receptor H 3 .
Proteínas G heterotriméricas en plantas
La señalización de la proteína G heterotrimérica en plantas se desvía del modelo de los metazoos en varios niveles. Por ejemplo, la presencia de G alfa extragrande, la pérdida de G alfa y el regulador de la señalización de la proteína G (RGS) en muchos linajes de plantas. [12] Además, las proteínas G no son esenciales para la supervivencia en plantas dicotiledóneas, mientras que sí lo son para la supervivencia de plantas monocotiledóneas.
Referencias
- ^ Hurowitz EH, Melnyk JM, Chen YJ, Kouros-Mehr H, Simon MI, Shizuya H (abril de 2000). "Caracterización genómica de los genes de las subunidades alfa, beta y gamma de la proteína G heterotrimérica humana". DNA Research . 7 (2): 111–20. doi : 10.1093/dnares/7.2.111 . PMID 10819326.
- ^ Participantes del cuestionario sobre GPCR de Nature Reviews Drug Discovery (julio de 2004). "El estado de la investigación sobre GPCR en 2004". Nature Reviews. Drug Discovery . 3 (7) (3.ª ed.): 575, 577–626. doi :10.1038/nrd1458. PMID 15272499. S2CID 33620092.
- ^ Fung BK, Hurley JB, Stryer L (enero de 1981). "Flujo de información en la cascada de nucleótidos cíclicos activados por la luz de la visión". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 78 (1): 152–6. Bibcode :1981PNAS...78..152F. doi : 10.1073/pnas.78.1.152 . PMC 319009 . PMID 6264430.
- ^ Cerione RA, Sibley DR, Codina J, Benovic JL, Winslow J, Neer EJ, Birnbaumer L, Caron MG, Lefkowitz RJ, et al. (agosto de 1984). "Reconstitución de un sistema de adenilato ciclasa sensible a hormonas. El receptor beta-adrenérgico puro y la proteína reguladora del nucleótido de guanina confieren capacidad de respuesta hormonal a la unidad catalítica resuelta". The Journal of Biological Chemistry . 259 (16): 9979–82. doi : 10.1016/S0021-9258(18)90913-0 . PMID 6088509.
- ^ May DC, Ross EM, Gilman AG, Smigel MD (diciembre de 1985). "Reconstitución de la actividad de la adenilato ciclasa estimulada por catecolaminas utilizando tres proteínas purificadas". The Journal of Biological Chemistry . 260 (29): 15829–33. doi : 10.1016/S0021-9258(17)36333-0 . PMID 2999139.
- ^ Strathmann MP, Simon MI (julio de 1991). "Las subunidades G alfa 12 y G alfa 13 definen una cuarta clase de subunidades alfa de la proteína G". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 88 (13): 5582–6. Bibcode :1991PNAS...88.5582S. doi : 10.1073/pnas.88.13.5582 . PMC 51921 . PMID 1905812.
- ^ ab Qin K, Dong C, Wu G, Lambert NA (agosto de 2011). "Preensamblaje en estado inactivo de receptores acoplados a G(q) y heterotrímeros G(q)". Nature Chemical Biology . 7 (10): 740–7. doi :10.1038/nchembio.642. PMC 3177959 . PMID 21873996.
- ^ abcd Saroz, Yurii; Kho, Dan T.; Glass, Michelle; Graham, Euan Scott; Grimsey, Natasha Lillia (19 de octubre de 2019). "El receptor cannabinoide 2 (CB 2 ) envía señales a través de G-alfa-s e induce la secreción de citocinas IL-6 e IL-10 en leucocitos primarios humanos". ACS Pharmacology & Translational Science . 2 (6): 414–428. doi : 10.1021/acsptsci.9b00049 . ISSN 2575-9108. PMC 7088898 . PMID 32259074.
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- ^ Schmidt CJ, Thomas TC, Levine MA, Neer EJ (julio de 1992). "Especificidad de las interacciones de las subunidades beta y gamma de la proteína G". The Journal of Biological Chemistry . 267 (20): 13807–10. doi : 10.1016/S0021-9258(19)49638-5 . PMID 1629181.
- ^ Gulati S, Jin H, Masuho I, Orban T, Cai Y, Pardon E, Martemyanov KA, Kiser PD, Stewart PL, Ford CP, Steyaert J, Palczewski K (2018). "Dirigir la señalización del receptor acoplado a proteína G a nivel de proteína G con un inhibidor selectivo de nanocuerpos". Nature Communications . 9 (1): 1996. Bibcode :2018NatCo...9.1996G. doi :10.1038/s41467-018-04432-0. PMC 5959942 . PMID 29777099.
- ^ Mohanasundaram, Boominathan; Dodds, Audrey; Kukshal, Vandna; Jez, Joseph M; Pandey, Sona (4 de abril de 2022). "Distribución e historia evolutiva de los componentes de la proteína G en linajes de plantas y algas". Fisiología vegetal . 189 (3): 1519–1535. doi :10.1093/plphys/kiac153. PMC 9237705 . PMID 35377452.
Enlaces externos
- Proteínas G heterotriméricas+ en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- CE 3.6.5.1
