Receptor tipo Toll 11

El receptor tipo Toll 11 ( TLR11 ) es una proteína que en ratones y ratas está codificada por el gen TLR11 , mientras que en humanos está representada por un pseudogén . TLR11 pertenece a la familia de receptores tipo Toll (TLR) y a la superfamilia de receptores de interleucina-1/receptores tipo Toll. En ratones, se ha demostrado que TLR11 reconoce la flagelina (bacteriana) y la profilina (eucariota) presentes en ciertos microbios, lo que ayuda a propagar una respuesta inmune del huésped. TLR11 juega un papel fundamental tanto en la respuesta inmune innata como en la adaptativa , a través de la activación del factor de necrosis tumoral alfa , ^[1] la respuesta de la interleucina 12 (IL-12), ^[2] y la secreción de interferón gamma (IFN-gamma). ^[3] TLR11 genera una respuesta inmune a múltiples microbios, incluidos Toxoplasma gondii ( T. gondii ), especies de Salmonella , ^[4] y E. coli uropatógena , y probablemente muchas otras especies debido a la naturaleza altamente conservada de la flagelina y la profilina. ^{[5] [6]}

Las proteínas de la familia TLR son receptores de reconocimiento de patrones cuya tarea es alertar al sistema inmunológico de invasores extraños. Estos invasores extraños pueden ser bacterias, virus, hongos o parásitos. Cada TLR tiene tres dominios que componen su estructura general: una región de repetición rica en leucina (LRR), un dominio transmembrana y un dominio del receptor Toll/Interleucina-1 (TIR). La región LRR de TLR11 interactúa con la profilina de T. gondii y la E. coli uropatógena. Está localizada en el compartimento endosómico de la célula con la región LRR orientada hacia el endosoma. ^[7] El dominio monta TLR11 en la membrana endosómica y conecta la región LRR al dominio TIR. Por último, el dominio TIR reside en el lado citosólico de la célula. Su función es iniciar una señal que activará la vía Toll en la célula. El fin último de la vía Toll es la expresión de genes por los factores de transcripción NF-κB y AP-1 que inician una respuesta inmune al patógeno.

TLR11 se expresa en macrófagos , células dendríticas y células epiteliales del hígado, riñón y vejiga. ^[8]

Muchos mamíferos, incluidos los humanos, tienen el gen TLR11 . Pero solo el TLR11 de algunas especies puede codificar con éxito la proteína funcional que puede desempeñar un papel activo en la respuesta inmunitaria innata. El TLR11 humano contiene codones de terminación , lo que significa que la proteína TLR11 funcional no se encuentra en humanos. ^[9] Todo el conocimiento colectivo sobre la función y la inmunopatología del TLR11 proviene de experimentos en otros animales, a menudo ratones. ^[10]

Los experimentos con TLR11 de ratón, tanto in vivo como in vitro, han revelado mucho sobre el papel biológico de TLR11. TLR11 tiene un papel principal como "centinela" del sistema inmunitario innato. Como todos los TLR, TLR11 distingue entre moléculas propias y moléculas ajenas. Cuando una infección de T. gondii o E. coli uropatógena alcanza una célula huésped que expresa TLR11 en su superficie, la región LRR se une al patógeno y activa la vía Toll a través del dominio TIR. El factor de transcripción NF-kappa B al final de la vía transcribe citocinas proinflamatorias (como IL-12) y quimiocinas . La activación de la vía Toll también da lugar a la expresión de moléculas coestimulantes en las células dendríticas, que luego activan las células CD4 vírgenes en los ganglios linfáticos. ^[11]

T. gondii es un parásito apicomplejo que puede causar infecciones en humanos. El parásito puede vivir en muchos mamíferos y aves, pero lleva a cabo la parte sexual de su ciclo de vida en los gatos. Las heces felinas de gatos infectados o la carne poco cocida de ganado infectado contienen ooquistes de T. gondii . La ingestión de estos puede provocar toxoplasmosis , una enfermedad que, en el peor de los casos, puede causar encefalitis o aborto espontáneo, ya que la enfermedad se transmite de la madre al feto.

T. gondii y otros parásitos apicomplejos dependen de la motilidad de deslizamiento dependiente de la actina para acceder al cuerpo. Esta forma de movimiento celular requiere profilina, una proteína de unión a filamentos de actina que ayuda a reestructurar el citoesqueleto de actina . Sin profilina, T. gondii aún puede crecer y replicarse, pero pierde la capacidad de atravesar capas celulares y barreras biológicas para llevar a cabo la infección. Por lo tanto, la profilina es una proteína conservada y esencial para la eficacia de la infección por T. gondii . ^[12]

La profilina de T. gondii es un ligando crítico para el TLR11 en los parásitos. Induce preferentemente la producción de IL-12 en las células dendríticas que se comunican con las células asesinas naturales y las células T citotóxicas . En un estudio, los ratones criados para no expresar TLR11 ( ratones knock-out ) no generaron la respuesta de IL-12 tras la estimulación con profilina. Las células dendríticas en los ratones knock-out tampoco lograron migrar a los ganglios linfáticos, deteniendo el inicio de la respuesta inmunitaria adaptativa. ^[2]

Además, los ratones que carecen del gen TLR11 son susceptibles a la pancreatitis , la necrosis de las células grasas y el aumento de los reactantes inflamatorios. La pancreatitis también es una respuesta patológica en los seres humanos a la infección por T. gondii. ^[3] Los ratones de tipo salvaje pueden producir una respuesta inmunitaria, marcada por la producción de IL-12 e IFN-gamma que no se observa en los seres humanos, que carecen de una proteína TLR11 funcional.

La E. coli uropatógena es una bacteria que causa infecciones del tracto urinario . La infección comienza con la colonización en la uretra. La infección suele ascender y puede residir principalmente en la vejiga o los riñones, aunque estos últimos son más amenazantes debido a la posibilidad de transmisión de patógenos al torrente sanguíneo.

El TLR11 se expresa en las células epiteliales de los riñones y la vejiga de ratones, las células que recubren el tracto urinario y protegen el tejido subyacente. En otro estudio de TLR11 en ratones, la exposición de bacterias E. coli uropatógenas humanas a células de ratón que expresaban TLR11 resultó en la activación de NF-kappa B. Si bien las vejigas de ratones de tipo salvaje y de ratones knockout estaban casi igualmente infectadas, los riñones de los ratones sin TLR11 tenían 10.000 veces más bacterias y mostraron una mayor respuesta inflamatoria que los riñones de ratones normales. TLR11 parece reconocer un patrón en E. coli uropatógena y puede prevenir la infección ascendente.

Es importante señalar que los ratones, como especie, no se enfrentan a infecciones del tracto urinario como lo hacen los humanos, a menos que alguna parte de su respuesta inmunitaria TLR11 se vuelva no funcional. Con TLR11 funcional, los humanos podrían no sucumbir a las infecciones del tracto urinario tan fácilmente. ^[1]