SIN CAJA
Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens
SIN CAJA
Identificadores
AliasNOBOX , OG-2, OG2, OG2X, POF5, TCAG_12042, homeobox de ovogénesis NOBOX
Identificaciones externasOMIM : 610934; MGI : 108011; HomoloGene : 51066; GeneCards : NOBOX; OMA : NOBOX - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

135935

18291

Conjunto

ENSG00000106410
ENSG00000285328

ENSMUSG00000029736

Protección unificada

O60393

Q8VIH1

RefSeq (ARNm)

NM_001080413

NM_130869

RefSeq (proteína)

Número de serie 001073882

NP_570939

Ubicación (UCSC)Crónicas 7: 144.4 – 144.41 MbCrónicas 6:43.28 – 43.29 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
Wikidatos
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La proteína homeobox NOBOX , también conocida como proteína homeobox del ovario del recién nacido , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen NOBOX . [5] [6] [7] El símbolo oficial (NOBOX) y el nombre oficial completo (NOBOX oogenesis homeobox) son mantenidos por el HGNC . El gen NOBOX se conserva en chimpancés, monos Rhesus, vacas, ratones y ratas. Hay 175 organismos que tienen ortólogos con el gen humano NOBOX. Es capaz de regular otros genes que son importantes en el desarrollo de los folículos. Los folículos no se desarrollan y los ovocitos disminuyen en su ausencia, lo que conduce a la infertilidad . [8]

Descubrimiento

NOBOX es un descubrimiento de sustracción in silico cuando Suzumori et al . buscaron nuevos genes involucrados en la foliculogénesis temprana de los mamíferos en 2002. Es uno de los varios genes que aparecieron en la búsqueda en bases de datos de etiquetas de secuencia expresada (EST) de ratón. [6] Luego fue clonado y caracterizado por su estructura genómica.

Ubicación del gen

La NOBOX humana se encuentra en el cromosoma 7q35 mientras que la NOBOX del ratón se encuentra en el cromosoma proximal 6.

Estructura de la proteína

La NOBOX humana es una proteína de 14 kb y está codificada por 8 exones. [6] Tiene un extremo C rico en prolina y contiene supuestos dominios SH3 y WW. [9] Se cree que este extremo C es fundamental en sus actividades transcripcionales cuando se une a genes específicos de ovocitos. [10] La NOBOX pertenece a la familia de proteínas que contienen homeodominio . El homeodominio es un tramo de 32 aminoácidos específicos en primates aguas abajo del residuo Arg303 de la NOBOX y está muy bien conservado entre las especies. [11] Contiene un residuo de asparagina en la posición 51 que es importante para sus interacciones con pares de bases de ADN. [12] [13] [14]

Función

NOBOX es un gen homeobox que se expresa preferentemente en ovocitos. En ratones, es esencial para la foliculogénesis y la regulación de genes específicos de ovocitos. [7] La ​​regulación de estos genes específicos de ovocitos se realiza mediante la unión directa de NOBOX a sus regiones promotoras a través de secuencias de consenso específicas, los elementos de unión al ADN de NOBOX (NBE). Se han identificado tres NBE: 5'-TAATTG-3', 5'-TAGTTG-3' y 5'-TAATTA-3'. [10] El estudio de knockout de NOBOX contra ovarios de tipo salvaje en ratones hembra recién nacidos reveló que el 74% (28/38 genes) estaban regulados a la baja más de 5 veces y el 15% (5/33 genes) estaban regulados al alza más de 5 veces. [15] Sin embargo, la población de microARN no se ve afectada por NOBOX en los ovarios de recién nacidos. NOBOX también juega un papel importante en la supresión de genes determinantes masculinos como Dmrt1 . [15] Su deficiencia puede causar una rápida pérdida de ovocitos postnatales y durante su ausencia en ratones hembra, los folículos son reemplazados por tejido fibroso. [6] Recientemente, se descubrió  un nuevo papel de NOBOX en el control del arresto G2/M . [16]

Mutaciones y significado clínico

Una mutación en el gen NOBOX se asocia con insuficiencia ovárica prematura (FOP) , también conocida como insuficiencia ovárica prematura (IPP). [17] Es una afección en la que los ovarios pierden su función normal antes de los 40 años. Es una enfermedad hereditaria en hasta el 30% de las pacientes que se caracteriza por infertilidad secundaria, amenorrea, hipoestrogenismo y niveles elevados de hormona folículo estimulante en el suero (FSH>40IU/litro). [18] [19] Afecta a aproximadamente el 1% de las mujeres menores de 40 años. [20] Un estudio realizado en 96 mujeres blancas con FOP reveló un caso de mutación heterocigótica en el homeodominio NOBOX, p.Arg355His, en una paciente. [17] Esta mutación estaba ausente en la población de control y altera significativamente la unión de NOBOX al NBE. Arg355 es fundamental para la unión del ADN y se conserva en el homeodominio de NOBOX desde el pez cebra hasta los humanos. Además, su efecto negativo significativo sugiere que el homeodominio de NOBOX puede funcionar como un dímero, pero su rara aparición sugiere una baja contribución a la falla ovárica primaria. Se realizaron más investigaciones sobre la falla ovárica primaria en mujeres caucásicas, africanas, chinas y japonesas diagnosticadas con falla ovárica primaria. Se observaron varias mutaciones de pérdida de función de NOBOX en mujeres caucásicas y africanas que representaron el 6,2 %, 5,6 % y 6,4 %. [11] [21] [22] Estos resultados sugieren que el gen NOBOX es un fuerte candidato autosómico para la falla ovárica primaria y su mecanismo genético implica haploinsuficiencia. Sin embargo, estas mutaciones no se encontraron en mujeres chinas y japonesas, lo que las convierte en una explicación menos común para la falla ovárica primaria en la región. [23] [24]

El síndrome de POF es un trastorno clínico altamente heterogéneo, pero un estudio reciente mostró la primera mutación homocigótica asociada con la pérdida de función de NOBOX. [16] Se encontró que un paciente de 96 poblaciones diagnosticadas con POF en China tenía una nueva variante truncada homocigótica en el gen NOBOX . Esta variante truncada causó una activación transcripcional defectuosa de GDF9 , un objetivo bien conocido de NOBOX, que llevó a la pérdida de la capacidad de NOBOX para inducir el arresto de G2/M . Este hallazgo contradice la idea de que la mutación sea una explicación menos común para el POF en la población asiática.

Comprender las mutaciones en el homeodominio NOBOX es importante para que los investigadores y los médicos desarrollen enfoques diagnósticos y terapéuticos para la falla ovárica primaria, como el control genético de la vida reproductiva de los mamíferos, la regulación de la fertilidad y la generación de óvulos maduros en el laboratorio. [8]

Interacciones

  1. GDF9 [10] [25]
  2. POU5F1 [6] [10] [8]
  3. DNMT10 [8]
  4. Zorro 2 [26]
  5. FIGLA [8]
  6. RSPO2 [27]
  7. DMRT1 [19]

Referencias

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  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ "Entrez Gene: homeobox de ovogénesis NOBOX".
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Lectura adicional

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