Aclaramiento (farmacología)

En farmacología , el aclaramiento ( ) es un parámetro farmacocinético que representa la eficiencia de eliminación de un fármaco. Esta es la tasa de eliminación de una sustancia dividida por su concentración. ^[1] El parámetro también indica el volumen teórico de plasma del que se eliminaría completamente una sustancia por unidad de tiempo. Por lo general, el aclaramiento se mide en L/h o mL/min. ^[2] La cantidad refleja la tasa de eliminación del fármaco dividida por la concentración plasmática. La excreción , por otro lado, es una medida de la cantidad de una sustancia eliminada del cuerpo por unidad de tiempo (p. ej., mg/min, μg/min, etc.). Si bien el aclaramiento y la excreción de una sustancia están relacionados, no son lo mismo. El concepto de aclaramiento fue descrito por Thomas Addis , un graduado de la Facultad de Medicina de la Universidad de Edimburgo .${\displaystyle Cl_{tot}}$

Las sustancias del cuerpo pueden ser eliminadas por varios órganos, incluidos los riñones, el hígado, los pulmones, etc. Por lo tanto, el aclaramiento corporal total es igual a la suma del aclaramiento de la sustancia por cada órgano (p. ej., aclaramiento renal + aclaramiento hepático + aclaramiento pulmonar = aclaramiento corporal total). Sin embargo, para muchos fármacos, el aclaramiento es únicamente una función de la excreción renal. En estos casos, el aclaramiento es casi sinónimo de aclaramiento renal o aclaramiento plasmático renal . Cada sustancia tiene un aclaramiento específico que depende de cómo la sustancia es manejada por la nefrona. El aclaramiento es una función de 1) filtración glomerular , 2) secreción de los capilares peritubulares a la nefrona y 3) reabsorción desde la nefrona de regreso a los capilares peritubulares . El aclaramiento es variable en la cinética de orden cero porque se elimina una cantidad constante del fármaco por unidad de tiempo, pero es constante en la cinética de primer orden , porque la cantidad de fármaco eliminado por unidad de tiempo cambia con la concentración del fármaco en la sangre. ^{[3] [4]}

El aclaramiento puede referirse al volumen de plasma del cual se elimina la sustancia (es decir, se depura ) por unidad de tiempo o, en algunos casos, se puede hablar de aclaramientos intercompartimentales cuando se hace referencia a la redistribución entre compartimentos corporales como el plasma, el músculo y la grasa. ^[2]

El aclaramiento de una sustancia es el volumen de plasma que contiene la misma cantidad de la sustancia que se ha eliminado del plasma por unidad de tiempo. ^{[5] : 228}

Cuando se hace referencia a la función del riñón , se considera que el aclaramiento es la cantidad de líquido filtrado de la sangre que es procesado por los riñones o la cantidad de sangre limpiada por tiempo porque tiene las unidades de una tasa de flujo volumétrico [ volumen por unidad de tiempo ]. Sin embargo, no se refiere a un valor real; "el riñón no elimina completamente una sustancia del flujo plasmático renal total". ^[6] Desde una perspectiva de transferencia de masa ^[7] y fisiológicamente , el flujo sanguíneo volumétrico (a la máquina de diálisis y/o al riñón) es solo uno de varios factores que determinan la concentración de sangre y la eliminación de una sustancia del cuerpo. Otros factores incluyen el coeficiente de transferencia de masa , el flujo de dializado y el flujo de recirculación de dializado para hemodiálisis, y la tasa de filtración glomerular y la tasa de reabsorción tubular , para el riñón. Una interpretación fisiológica del aclaramiento (en estado estable) es que el aclaramiento es una relación entre la generación de masa y la concentración de sangre (o plasma ) .

Su definición se desprende de la ecuación diferencial que describe la desintegración exponencial y se utiliza para modelar la función renal y la función de la máquina de hemodiálisis :

${\displaystyle V{\frac {dC}{dt}}=-K\cdot C+{\dot {m}}}$

( 1 )

Dónde:

• ${\displaystyle {\punto {m}}}$es la tasa de generación de masa de la sustancia, que se supone que es una constante, es decir, no una función del tiempo (igual a cero para sustancias/drogas exógenas [extrañas]) [mmol/min] o [mol/s]
• t es el tiempo de diálisis o el tiempo transcurrido desde la inyección de la sustancia/fármaco [min] o [s]
• V es el volumen de distribución o agua corporal total [L] o [m ³ ]
• K es el aclaramiento [mL/min] o [m3 ^/ s]
• C es la concentración [mmol/L] o [mol/m ³ ] (en Estados Unidos, generalmente [mg/mL])

De las definiciones anteriores se deduce que es la primera derivada de la concentración con respecto al tiempo, es decir, el cambio de la concentración con el tiempo.${\displaystyle {\frac {dC}{dt}}}$

Se deriva de un balance de masa.

La depuración de una sustancia a veces se expresa como la inversa de la constante de tiempo que describe su tasa de eliminación del cuerpo dividida por su volumen de distribución (o agua corporal total).

En estado estable, se define como la tasa de generación de masa de una sustancia (que es igual a la tasa de eliminación de masa) dividida por su concentración en la sangre .

Existe una relación importante entre el aclaramiento, la semivida de eliminación y el volumen de distribución. La constante de velocidad de eliminación de un fármaco es equivalente al aclaramiento total dividido por el volumen de distribución.${\displaystyle K_{el}}$

${\displaystyle K_{el}={\dfrac {Cl_{tot}}{V_{d}}}}$

(nótese el uso de Cl y no Κ, para no confundir con ). Pero también es equivalente a dividido por la vida media de la tasa de eliminación , . Por lo tanto, . Esto significa, por ejemplo, que un aumento en el aclaramiento total resulta en una disminución en la vida media de la tasa de eliminación, siempre que el volumen de distribución sea constante. ^[8]${\displaystyle K_{el}}$${\displaystyle K_{el}}$${\estilo de visualización \ln 2}$$estilo de visualización t_{1/2}}$${\displaystyle K_{el}={\dfrac {\ln 2}{t_{1/2}}}}$${\displaystyle Cl_{tot}={\dfrac {\ln 2\cdot V_{d}}{t_{1/2}}}}$

En el caso de las sustancias que muestran una unión sustancial a las proteínas plasmáticas , la depuración generalmente depende de la concentración total (libre + unida a proteínas) y no de la concentración libre. ^[9]

La mayoría de las sustancias plasmáticas tienen reguladas principalmente sus concentraciones libres, que por lo tanto permanecen iguales, por lo que la unión extensa a proteínas aumenta la concentración plasmática total (libre + unida a proteínas). Esto disminuye el aclaramiento en comparación con lo que habría sido el caso si la sustancia no se uniera a la proteína. ^[9] Sin embargo, la tasa de eliminación de masa es la misma, ^[9] porque depende solo de la concentración de sustancia libre y es independiente de la unión a proteínas plasmáticas, incluso con el hecho de que las proteínas plasmáticas aumentan en concentración en el glomérulo renal distal a medida que el plasma se filtra en la cápsula de Bowman, porque los aumentos relativos en las concentraciones de sustancia-proteína y proteína no ocupada son iguales y, por lo tanto, no dan lugar a una unión neta o disociación de sustancias de las proteínas plasmáticas, lo que da lugar a una concentración plasmática constante de sustancia libre en todo el glomérulo, lo que también habría sido el caso sin ninguna unión a proteínas plasmáticas.

Sin embargo, en otros sitios además de los riñones, donde la depuración se realiza mediante proteínas de transporte de membrana en lugar de filtración, la unión extensa a proteínas plasmáticas puede aumentar la depuración al mantener la concentración de sustancia libre bastante constante en todo el lecho capilar, inhibiendo una disminución en la depuración causada por una menor concentración de sustancia libre a través del capilar.

La ecuación 1 se deriva de un balance de masa :

${\displaystyle \Delta m_{\text{cuerpo}}=(-{\dot {m}}_{\text{salida}}+{\dot {m}}_{\text{entrada}}+{\dot {m}}_{\text{gen.}})\Delta t}$

( 2 )

dónde:

• ${\displaystyle \Delta t}$es un periodo de tiempo
• ${\displaystyle \Delta m_{\text{cuerpo}}}$el cambio en la masa de la toxina en el cuerpo durante${\displaystyle \Delta t}$
• ${\displaystyle {\dot {m}}_{\text{en}}}$¿Cuál es la tasa de ingesta de toxinas?
• ${\displaystyle {\dot {m}}_{\text{fuera}}}$¿Es la tasa de eliminación de toxinas?
• ${\displaystyle {\dot {m}}_{\text{gen.}}}$¿Es la tasa de generación de toxinas?

En palabras, la ecuación anterior establece:

El cambio en la masa de una toxina dentro del cuerpo ( ) durante un tiempo es igual a la ingesta de toxina más la generación de toxina menos la eliminación de toxina.${\displaystyle \Delta m}$${\displaystyle \Delta t}$

Desde

${\displaystyle m_{\text{cuerpo}}=C\cdot V}$

( 3 )

y

${\displaystyle {\dot {m}}_{\text{salida}}=K\cdot C}$

( 4 )

La ecuación A1 se puede reescribir como:

${\displaystyle \Delta (C\cdot V)=\left(-K\cdot C+{\dot {m}}_{\text{en}}+{\dot {m}}_{\text{gen.}}\right)\Delta t}$

( 5 )

Si se agrupan los términos in y gen. , es decir, y se divide por, el resultado es una ecuación diferencial :${\displaystyle {\dot {m}}={\dot {m}}_{\text{en}}+{\dot {m}}_{\text{gen.}}}$${\displaystyle \Delta t}$

${\displaystyle {\frac {\Delta (C\cdot V)}{\Delta t}}=-K\cdot C+{\dot {m}}}$

( 6 )

Si se aplica el límite se obtiene una ecuación diferencial:${\displaystyle \Delta t\to 0}$

${\displaystyle {\frac {d(C\cdot V)}{dt}}=-K\cdot C+{\dot {m}}}$

( 7 )

Usando la regla del producto esto se puede reescribir como:

${\displaystyle C{\frac {dV}{dt}}+V{\frac {dC}{dt}}=-K\cdot C+{\dot {m}}}$

( 8 )

Si se supone que el cambio de volumen no es significativo, es decir , el resultado es la Ecuación 1 :${\displaystyle C{\frac {dV}{dt}}=0}$

La solución general de la ecuación diferencial anterior (1) es: ^{[10] [11]}

${\displaystyle C={\frac {\dot {m}}{K}}+\left(C_{o}-{\frac {\dot {m}}{K}}\right)e^{-{\frac {K\cdot t}{V}}}}$

( 9 )

Dónde:

• C _o es la concentración al inicio de la diálisis o la concentración inicial de la sustancia/fármaco (después de que se ha distribuido) [mmol/L] o [mol/m ³ ]
• e es la base del logaritmo natural

La solución de la ecuación diferencial anterior ( 9 ) en el tiempo infinito (estado estacionario) es:

${\displaystyle C_{\infty }={\frac {\dot {m}}{K}}}$

( 10a )

La ecuación anterior ( 10a ) se puede reescribir como:

${\displaystyle K={\frac {\dot {m}}{C_{\infty }}}}$

( 10b )

La ecuación anterior ( 10b ) deja en claro la relación entre la eliminación de masa y el aclaramiento . Establece que (con una generación de masa constante) la concentración y el aclaramiento varían inversamente entre sí. Si se aplica a la creatinina (es decir, el aclaramiento de creatinina ), de la ecuación se deduce que si la creatinina sérica se duplica, el aclaramiento se reduce a la mitad y que si la creatinina sérica se cuadruplica, el aclaramiento se reduce a la cuarta parte.

El aclaramiento renal se puede medir con una recolección cronometrada de orina y un análisis de su composición con la ayuda de la siguiente ecuación (que se desprende directamente de la derivación de ( 10b )):

${\displaystyle K={\frac {C_{U}\cdot Q}{C_{B}}}}$

( 11 )

Dónde:

• K es el aclaramiento [mL/min]
• C _U es la concentración de orina [mmol/L] (en EE. UU., generalmente [mg/mL])
• Q es el flujo de orina (volumen/tiempo) [mL/min] (a menudo [mL/24 h])
• C _B es la concentración plasmática [mmol/L] (en EE. UU., generalmente [mg/mL])

Cuando la sustancia "C" es creatinina, una sustancia química endógena que se excreta únicamente por filtración, el aclaramiento es una aproximación de la tasa de filtración glomerular . El aclaramiento de inulina se utiliza con menos frecuencia para determinar con precisión la tasa de filtración glomerular.

Nota : la ecuación anterior ( 11 ) es válida únicamente para la condición de estado estable. Si la sustancia que se está eliminando no se encuentra en una concentración plasmática constante (es decir, no se encuentra en estado estable), K debe obtenerse a partir de la solución (completa) de la ecuación diferencial ( 9 ).