Síndrome de Noonan con lentigos múltiples

Síndrome de Noonan con lentigos múltiples (NSML)
Otros nombres	Síndrome LEOPARD, síndrome cardiocutáneo, síndrome de Gorlin II, síndrome de lentiginosis profusa, lentiginosis cardiomiopática progresiva, [1] : 550  Síndrome de Capute-Rimoin-Konigsmark-Esterly-Richardson, síndrome de Moynahan
Vista facial de tres cuartos, paciente de primera generación que muestra un ligero prognatismo y orejas de implantación baja.
Especialidad	Genética médica

El síndrome de Noonan con lentigos múltiples ( NSML ), que forma parte de un grupo llamado síndromes de la vía Ras / MAPK , ^[2] es una enfermedad autosómica dominante rara , ^[3] multisistémica causada por una mutación en el gen de la proteína tirosina fosfatasa , no receptor tipo 11 ( PTPN11 ). La enfermedad es un complejo de características, que afectan principalmente a la piel, el sistema esquelético y cardiovascular, que puede o no estar presente en todos los pacientes. La naturaleza de cómo la mutación causa cada uno de los síntomas de la afección no se conoce bien; sin embargo, la investigación está en curso. Es una RASopatía .

El síndrome de Noonan con lentigos múltiples es causado por una mutación sin sentido diferente del mismo gen. El síndrome de Noonan es bastante común (entre 1:1000 y 1:2500 nacidos vivos) y la neurofibromatosis 1 (que antes se creía relacionada con la leucemia mieloide no Hodgkin) también es común (entre 1:3500); sin embargo, no existen datos epidemiológicos para la leucemia mieloide no Hodgkin. ^[4]

Un nombre alternativo para la afección, síndrome LEOPARD, es un término mnemotécnico acuñado originalmente en 1969, ^[5] ya que la afección se caracteriza por algunas de las siguientes siete afecciones, cuyas primeras letras forman la palabra LEOPARD, junto con las características " pecas " de la piel, causadas por los lentigos que recuerdan al gran felino .

• Lentigos : máculas de color marrón rojizo a marrón oscuro ( lesión superficial de la piel ) que generalmente se presentan en gran cantidad (más de 10 000) en una gran porción de la piel, a veces con una cobertura superior al 80 %. Estas pueden aparecer incluso dentro de la boca ( bucales ) o en la superficie del ojo ( esclerales ). Tienen bordes irregulares y varían en tamaño desde 1 mm de diámetro hasta manchas café con leche de varios centímetros de diámetro. También se pueden observar algunas áreas de hipopigmentación similar al vitíligo .
• Anormalidades de la conducción electrocardiográfica : generalmente se observan en un electrocardiógrafo como un bloqueo de rama .
• Hipertelorismo ocular : ojos muy separados, lo que provoca un parecido facial entre pacientes. Las anomalías faciales son el segundo síntoma más frecuente después de los lentigos . Las anomalías también incluyen: raíz nasal ancha, prognatismo (mandíbula inferior saliente) u orejas de implantación baja, posiblemente rotadas.
• Estenosis pulmonar : estrechamiento de la arteria pulmonar en su salida del corazón . Pueden presentarse otras anomalías cardíacas, como estenosis aórtica o prolapso de la válvula mitral .
• Genitales anormales : generalmente criptorquidia (retención de testículos en el cuerpo) o monorquidia (testículo único). En las pacientes femeninas, esto se presenta como ausencia de ovarios o como ovarios únicos, mucho más difíciles de detectar por naturaleza. Se realizan ecografías a intervalos regulares, a partir del año de edad, para determinar si hay ovarios presentes.
• Crecimiento vacilante : crecimiento lento o atrofiado. La mayoría de los recién nacidos con este síndrome tienen un peso y una estatura normales al nacer, pero suelen desacelerarse durante el primer año.
• Sordera : Neurosensorial (sordera nerviosa).

No es necesaria la presencia de todas estas características para el diagnóstico. Se considera que se ha realizado un diagnóstico clínico cuando, con presencia de lentigos , se observan otros dos síntomas, como anomalías en el ECG e hipertelorismo ocular, o sin lentigos, están presentes tres de las afecciones anteriores, y hay un familiar de primer grado (es decir, padre, hijo, hermano) con diagnóstico clínico. ^[6]

• Anormalidades dermatológicas adicionales (pecas axilares, hipopigmentación localizada , membranas interdigitales , piel hiperelástica)
• Se observa retraso mental leve en aproximadamente el 30% de los afectados por el síndrome.
• Se ha documentado nistagmo (movimientos oculares involuntarios), convulsiones o hiposmia (capacidad reducida para oler) en algunos pacientes.
• En 2004, se informó de un paciente con aneurismas recurrentes en las extremidades superiores que requirieron reparaciones quirúrgicas. ^[7]
• En 2006, se informó de un paciente con NSML que presentaba leucemia mieloide aguda . ^[8]

Debido a la rareza del síndrome en sí, es difícil determinar si ciertas enfermedades adicionales forman parte del mismo. Con una población base de posiblemente menos de mil individuos, uno o dos casos atípicos pueden distorsionar la población estadística muy rápidamente.

• 
  Mano de paciente de 37 años que muestra membrana interdigital
• 
  Paciente de 37 años (segunda generación) que presenta hipertelorismo, raíz nasal ancha, ligera ptosis.
• 
  Paciente de treinta y siete años que presenta hiperelasticidad .
• 
  Paciente de 21 meses, tercera generación, confirmado mediante pruebas genéticas como Y279C, que presenta hiperteliorismo ocular, similitud cefalofacial.
• 
  Torso de paciente de segunda generación, de treinta y siete años de edad, que presenta lentiginosis .

En las dos mutaciones predominantes de NSML (Y279C y T468M), las mutaciones provocan una pérdida de la actividad catalítica de la proteína SHP2 (el producto génico del gen PTPN11 ), que es un comportamiento no reconocido previamente para esta clase de mutaciones. ^[9] Esto interfiere con el factor de crecimiento y la señalización relacionada. Si bien más investigaciones confirman este mecanismo, ^{[10] [11]} se necesita investigación adicional para determinar cómo se relaciona esto con todos los efectos observados de NSML.

La presencia de la enfermedad se puede confirmar con una prueba genética. En un estudio de 10 bebés con indicaciones clínicas de NSML antes de su primer cumpleaños, se confirmó que 8 (80%) pacientes tenían la mutación sospechada. Posteriormente se descubrió que otro paciente con la mutación sospechada tenía NF1 , tras la evaluación de la madre. ^[12]

Hay 5 variantes alélicas identificadas responsables de NSML: Y279C, T468M, A461T, G464A y Q510P, que parece ser una mutación familiar única, ya que todas las demás variantes son causadas por errores de transición, en lugar de transversión .

Se sugiere que, una vez diagnosticados, los individuos sean seguidos rutinariamente por un cardiólogo, endocrinólogo, dermatólogo y otras especialidades apropiadas a medida que se presenten los síntomas.

Se recomienda que quienes padecen el síndrome y son capaces de tener hijos busquen asesoramiento genético antes de decidir tenerlos. Como el síndrome se presenta con frecuencia como una variante de forma fruste (incompleta o inusual), se debe realizar un examen de todos los miembros de la familia. ^[13] Como es un rasgo autosómico dominante, existe un cincuenta por ciento de probabilidades de que cada niño nazca también con el síndrome. Aunque es totalmente penetrante, dado que el síndrome tiene una expresividad variable, una generación puede tener una expresión leve del síndrome, mientras que la siguiente puede verse afectada profundamente.

Una vez que se toma la decisión de tener hijos y la pareja logra concebir, se controla al feto durante el embarazo para realizar una evaluación cardíaca. Si se detecta una malformación cardíaca grave, los padres reciben asesoramiento sobre cómo continuar con el embarazo.

Otro tratamiento es la atención de rutina según se presenten los síntomas: ^[13]

1. Para las personas con problemas endocrinos (niveles bajos de tirotropina [una hormona pituitaria responsable de regular las hormonas tiroideas], hormona folículo estimulante ), se recomienda la terapia farmacológica.
2. Para aquellas personas a quienes les molesta la aparición de lentigos, la criocirugía puede ser beneficiosa. Debido a la gran cantidad de lentigos, esto puede llevar mucho tiempo. Un tratamiento alternativo con cremas de tretinoína o hidroquinona puede ayudar.
3. Terapias farmacológicas para pacientes con anomalías cardíacas, cuando estas se tornen lo suficientemente graves como para justificar el uso de estas terapias. Los ECG son obligatorios antes de cualquier intervención quirúrgica, debido a la posible arritmia .

En sí, la NSML no es un diagnóstico potencialmente mortal; la mayoría de las personas a las que se les diagnostica esta afección llevan una vida normal. La miocardiopatía obstructiva y otros hallazgos patológicos que afectan al sistema cardiovascular pueden ser una causa de muerte en aquellas personas cuyas deformidades cardíacas son profundas. ^[13]

Diversas publicaciones describen el síndrome como "raro" ^[13] o "extremadamente raro". ^[14] No hay datos epidemiológicos disponibles sobre cuántas personas padecen el síndrome en todo el mundo; sin embargo, hay aproximadamente 200 casos descritos en la literatura médica. ^[15]

Zeisler y Becker describieron por primera vez un síndrome con lentigos múltiples , hipertelorismo , pectus carinatum (esternón saliente) y prognatismo (protrusión de la mandíbula inferior) en 1936. ^[16] A lo largo de los años se añadieron descripciones esporádicas. En 1962, se asociaron por primera vez anomalías cardíacas y baja estatura con la enfermedad. ^[17] En 1966, se añadieron tres casos familiares, una madre, su hijo y su hija. ^[18] En 1968 se añadió otro caso de madre de dos hijos separados, con diferente paternidad de los dos niños. ^[19]

Hasta 2002 ^[20] se creía que el síndrome de Noonan con lentigos múltiples (NSML) estaba relacionado con la neurofibromatosis tipo I (síndrome de von Recklinghausen). De hecho, dado que tanto la CIE9 como la CIE10 carecen de un código de diagnóstico específico para NSML, el código de diagnóstico para NF1 todavía se utiliza a veces con fines diagnósticos, aunque se ha demostrado que el gen no está vinculado al locus NF1 . ^[21]

• Neurofibromatosis
• Síndrome de Noonan

Wikimedia Commons alberga una categoría multimedia sobre el síndrome LEOPARD .

• NSML en NIH / UW GeneTests
• Síndrome de Gorlin II en ¿Quién lo nombró?
• Atlas dermatológico 981603547
• Dermnetnz
• Dermis