Rimantadina
Medicamento utilizado para tratar la infección por el virus de la influenza A
Rimantadina
Datos clínicos
Nombres comercialesFlumadina
AHFS / Drogas.comMonografía
MedlinePlusa698029

Categoría de embarazo
  • C (Estados Unidos)
Vías de
administración		Oral
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidadbien absorbido
Unión de proteínas40%
Metabolismo Hidroxilación y glucuronidación hepática
Vida media de eliminación25,4 ± 6,3 horas
ExcreciónRenal
Identificadores
  • 1-(adamantanil)etanamina
Número CAS
  • 13392-28-4 controlarY
Identificador de centro de PubChem
  • 5071
Banco de medicamentos
  • DB00478 controlarY
Araña química
  • 4893 controlarY
UNIVERSIDAD
  • 0T2EF4JQTU
BARRIL
  • D08483 controlarY
Química biológica
  • ChEMBL959 controlarY
Ligando PDB
  • RIM ( PDBe , RCSB PDB )
Panel de control CompTox ( EPA )
  • DTXSID2023561
Datos químicos y físicos
FórmulaC12H21N​​​​
Masa molar179,307  g·mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
QuiralidadMezcla racémica
  • CN(C)C13CC2CC(CC(C1)C2)C3
  • InChI=1S/C12H21N/c1-8(13)12-5-9-2-10(6-12)4-11(3-9)7-12/h8-11H,2-7,13H2,1H3 controlarY
  • Clave:UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N controlarY
  (verificar)

La rimantadina ( DCI , comercializada bajo el nombre comercial Flumadine [1] ) es un fármaco antiviral administrado por vía oral [2] que se utiliza para tratar y, en casos raros, prevenir la infección por el virus de la influenza A. Cuando se toma dentro de uno o dos días de desarrollar los síntomas, la rimantadina puede acortar la duración y moderar la gravedad de la influenza. La rimantadina puede mitigar los síntomas, incluida la fiebre. [3] Tanto la rimantadina como el fármaco similar amantadina son derivados del adamantano . Se ha descubierto que la rimantadina es más eficaz que la amantadina porque cuando se usa el paciente muestra menos síntomas. [4] La rimantadina fue aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en 1994.

La rimantadina fue aprobada para uso médico en 1993. [5] Las muestras de gripe estacional H3N2 y de gripe pandémica de 2009 analizadas han mostrado resistencia a la rimantadina, y ya no se recomienda recetarla para el tratamiento de la gripe. [6]

Usos médicos

Gripe A

La rimantadina inhibe la actividad de la gripe uniéndose a los aminoácidos en el canal transmembrana M2 y bloqueando el transporte de protones a través del canal M2. [7] Se cree que la rimantadina inhibe la replicación viral de la gripe , posiblemente al evitar que se desprendan las capas protectoras del virus, que son la envoltura y la cápside . Se sabe que el canal M2 es responsable de la replicación viral en el virus de la gripe. Los estudios genéticos sugieren que la proteína M2 del virus , un canal iónico especificado por el gen M2 del virión , desempeña un papel importante en la susceptibilidad del virus de la gripe A a la inhibición por rimantadina. [ cita requerida ]

La rimantadina se une dentro del poro a los sitios de unión de aminoácidos específicos de la amantadina con unión de hidrógeno e interacciones de van der Waals. [8] El grupo amonio (con moléculas de agua vecinas) se posiciona hacia el extremo C y el grupo amantadano se posiciona hacia el extremo N cuando se une dentro del poro M2. [ cita requerida ]

Unión de la mutación S31N de rimantadina

Resistencia a la gripe

La resistencia a la rimantadina puede producirse como resultado de sustituciones de aminoácidos en determinadas localizaciones de la región transmembrana de M2, lo que impide la unión del antiviral al canal. [9]

El sitio de unión de la mutación S31N con rimantadina se muestra en la imagen de la izquierda. Muestra la unión de rimantadina en sitios de unión luminales (arriba) o periféricos (abajo) con el canal M2 de influenza Serina 31 (dorado) o Asparagina 31 (azul). [ cita requerida ]

Interacciones de los enantiómeros de rimantadina con M2

La rimantadina, cuando se vende como flumadina, se presenta como una mezcla racémica ; los estados R y S están presentes en el fármaco. Los estudios de RMN de estado sólido han demostrado que el enantiómero R tiene una afinidad de unión más fuerte al poro del canal M2 que el enantiómero S de la rimantadina. [10] Los estudios de electrofisiología y ensayos antivirales muestran que no hay una diferencia significativa entre los enantiómeros R y S en la afinidad de unión a los aminoácidos en el canal M2. [11] Dado que los enantiómeros tienen una afinidad de unión similar, también tienen una capacidad similar para bloquear el poro del canal y funcionar como un antiviral eficaz. [ cita requerida ]

Los enantiómeros R y S de rimantadina se muestran interactuando con el poro M2 en la imagen de abajo a la derecha. Esta imagen muestra que no hay una diferencia significativa entre los enantiómeros R y S.

Enfermedad de Parkinson

La rimantadina, al igual que su primo antiviral amantadina , posee actividad antiparkinsoniana y puede usarse en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson . [12] [13] Sin embargo, en general, ni la rimantadina ni la amantadina son agentes preferidos para esta terapia y se reservarían para casos de la enfermedad que responden menos a los tratamientos de primera línea . [ cita requerida ]

Otros

Se ha demostrado que la rimantadina es eficaz contra otros virus que contienen ARN. Puede tratar arbovirus como la encefalitis de San Luis y el Sindbis . Otros virus que pueden tratarse con rimantadina incluyen el virus sincitial respiratorio [ verificar ortografía ] y el virus parainfluenza . [14] También se ha demostrado que la rimantadina trata la hepatitis C crónica . [15]

Efectos secundarios

La rimantadina puede producir efectos adversos gastrointestinales y del sistema nervioso central . Aproximadamente el 6% de los pacientes (en comparación con el 4% de los pacientes que tomaron placebo) informaron efectos secundarios con una dosis de 200 mg/d. [16] Los efectos secundarios comunes incluyen:

La rimantadina muestra menos síntomas del sistema nervioso central que su fármaco hermano, la amantadina. [17]

Interacciones

  • Se sabe que tomar paracetamol (acetaminofén, Tylenol) o ácido acetilsalicílico (aspirina) mientras se toma rimantadina reduce la absorción de rimantadina por parte del cuerpo en aproximadamente un 12 %. [18]
  • La cimetidina también afecta la absorción de rimantadina por parte del cuerpo. [ cita requerida ]
  • Tomar medicamentos anticolinérgicos con amantadina puede aumentar los trastornos convulsivos subyacentes y agravar la insuficiencia cardíaca congestiva. [19]

Farmacología

Farmacodinamia

Se sabe que los fármacos relacionados memantina y en mucha menor medida amantadina actúan como antagonistas del receptor NMDA . [20] [21] No parece haberse informado sobre la afinidad de la rimantadina por el receptor NMDA . [22] [23] [24] Se sabe que los análogos de la rimantadina actúan como antagonistas del receptor NMDA. [25]

Química

Síntesis

Síntesis de rimantadina

Las 1-carboxiadamatonas se reducen con borohidruro de sodio para crear hidroxiácido racémico. Luego se agrega un exceso de metil-litio para crear metilcetonas que, cuando se reducen con hidruro de litio y aluminio, dan lugar al grupo amina. [26]

La síntesis que se muestra a la izquierda es una síntesis de rimantadina tal como se sintetiza en Europa.

Historia

La rimantadina fue descubierta en 1963 [27] [28] y patentada en 1965 en los EE. UU. por William W. Prichard en Du Pont & Co. , Wilmington, Delaware (patente sobre el nuevo compuesto químico patente de EE. UU. 3.352.912 , 1965 y sobre el primer método de síntesis patente de EE. UU. 3.592.934 , 1967). [29] [30] Los métodos de síntesis de rimantadina de Prichard a partir de la oxima de cetona correspondiente se basaban en su reducción con hidruro de litio y aluminio. [ cita requerida ]

Véase también

Referencias

  1. ^ "Flumadina (Rimantadina): efectos secundarios, usos, dosis, interacciones, advertencias".
  2. ^ Govorkova EA, Fang HB, Tan M, Webster RG (diciembre de 2004). "Las combinaciones de inhibidor de la neuraminidasa y rimantadina ejercen efectos aditivos y sinérgicos contra el virus de la influenza en células MDCK". Agentes antimicrobianos y quimioterapia . 48 (12): 4855–63. doi :10.1128/AAC.48.12.4855-4863.2004. PMC 529183. PMID  15561867 . 
  3. ^ Zimmerman RK (marzo de 2007). "Racionamiento de la vacuna antigripal durante una pandemia: análisis éticos". Vacuna . 25 (11): 2019–26. doi :10.1016/j.vaccine.2006.11.045. PMID  17258359.
  4. ^ Jefferson T, Demicheli V, Di Pietrantonj C, Rivetti D, et al. (Grupo Cochrane de Infecciones Respiratorias Agudas) (abril de 2006). "Amantadina y rimantadina para la gripe A en adultos". Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas . 2006 ( 2): CD001169. doi :10.1002/14651858.CD001169.pub3. PMC 7068158. PMID  16625539. 
  5. ^ Long SS, Pickering LK, Prober CG (2012). Principios y práctica de las enfermedades infecciosas pediátricas. Elsevier Health Sciences. pág. 1502. ISBN 978-1437727029.
  6. ^ Agentes antivirales para el tratamiento y la quimioprofilaxis de la influenza: recomendaciones del Comité Asesor sobre Prácticas de Inmunización (ACIP)
  7. ^ Vorobjev YN (abril de 2020). "Un bloqueador molecular eficaz del canal iónico de la proteína M2 como fármaco antigripal A". Revista de estructura y dinámica biomolecular . 39 (7): 2352–2363. doi :10.1080/07391102.2020.1747550. ISSN  0739-1102. PMID  32212957. S2CID  214681984.
  8. ^ Drakopoulos A, Tzitzoglaki C, Ma C, Freudenberger K, Hoffmann A, Hu Y, et al. (febrero de 2017). "Revisión de la afinidad de los enantiómeros de rimantadina contra la proteína de influenza A/M2". ACS Medicinal Chemistry Letters . 8 (2): 145–150. doi :10.1021/acsmedchemlett.6b00311. PMC 5312807 . PMID  28217261. 
  9. ^ Jing X, Ma C, Ohigashi Y, Oliveira FA, Jardetzky TS, Pinto LH, Lamb RA (agosto de 2008). "Estudios funcionales indican que la amantadina se une al poro del canal iónico selectivo de protones M2 del virus de la influenza A". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 105 (31): 10967–72. Bibcode :2008PNAS..10510967J. doi : 10.1073/pnas.0804958105 . PMC 2492755 . PMID  18669647. 
  10. ^ Wright AK, Batsomboon P, Dai J, Hung I, Zhou HX, Dudley GB, Cross TA (febrero de 2016). "Unión diferencial de enantiómeros de rimantadina al canal de protones M2 de la gripe A". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 138 (5): 1506–9. doi :10.1021/jacs.5b13129. PMC 9328162. PMID  26804976 . 
  11. ^ Drakopoulos A, Tzitzoglaki C, Ma C, Freudenberger K, Hoffmann A, Hu Y, et al. (febrero de 2017). "Revisión de la afinidad de los enantiómeros de rimantadina contra la proteína de influenza A/M2". ACS Medicinal Chemistry Letters . 8 (2): 145–150. doi :10.1021/acsmedchemlett.6b00311. PMC 5312807 . PMID  28217261. 
  12. ^ Evidente VG, Adler CH, Caviness JN, Gwinn-Hardy K (1999). "Un estudio piloto sobre los efectos motores de la rimantadina en la enfermedad de Parkinson". Clin Neuropharmacol . 22 (1): 30–32. doi :10.1097/00002826-199901000-00006. PMID  10047931.
  13. ^ Singer C, Papapetropoulos S, Gonzalez MA, Roberts EL, Lieberman A (julio de 2005). "Rimantadina en pacientes con enfermedad de Parkinson que experimentan efectos adversos periféricos por amantadina: informe de una serie de casos". Mov Disord . 20 (7): 873–877. doi :10.1002/mds.20471. PMID  15809995.
  14. ^ Zlydnikov DM, Kubar OI, Kovaleva TP, Kamforin LE (1981-05-01). "Estudio de la rimantadina en la URSS: una revisión de la literatura". Reseñas de enfermedades infecciosas . 3 (3): 408–21. doi :10.1093/clinids/3.3.408. PMID  7025146.
  15. ^ Younossi ZM, Perrillo RP (1999). "El papel de la amantadina, la rimantadina, el ácido ursodesoxicólico y los AINE, solos o en combinación con interferones alfa, en el tratamiento de la hepatitis C crónica". Seminars in Liver Disease . 19 (Supl 1): 95–102. PMID  10349697.
  16. ^ "CDC - Influenza (gripe) | Antivirales: efectos secundarios | ¡ELIMINADO!" . Consultado el 5 de noviembre de 2008 .
  17. ^ Zimmerman RK (marzo de 2007). "Racionamiento de la vacuna antigripal durante una pandemia: análisis éticos". Vacuna . 25 (11): 2019–26. doi :10.1016/j.vaccine.2006.11.045. PMID  17258359.
  18. ^ "fda.gov". Administración de Alimentos y Medicamentos . Archivado desde el original el 30 de junio de 2005. Consultado el 5 de noviembre de 2008 .
  19. ^ Zimmerman RK (marzo de 2007). "Racionamiento de la vacuna antigripal durante una pandemia: análisis éticos". Vacuna . 25 (11): 2019–26. doi :10.1016/j.vaccine.2006.11.045. PMID  17258359.
  20. ^ Danysz W, Parsons CG, Kornhuber J, Schmidt WJ, Quack G (julio de 1997). "Aminoadamantanos como antagonistas del receptor NMDA y agentes antiparkinsonianos: estudios preclínicos". Neurosci Biobehav Rev. 21 ( 4): 455–468. doi :10.1016/s0149-7634(96)00037-1. PMID  9195603.
  21. ^ Danysz W, Dekundy A, Scheschonka A, Riederer P (febrero de 2021). "Amantadina: reevaluación de las actualizaciones atemporales de los objetivos de diamante y los nuevos potenciales terapéuticos". J Neural Transm (Viena) . 128 (2): 127–169. doi :10.1007/s00702-021-02306-2. PMC 7901515. PMID  33624170 . 
  22. ^ Liu, Tiqing. "BindingDB BDBM50216627 (alfa-metil-1-adamantil)metilamina::1-Adamantan-1-il-etilamina::CHEMBL959::RIMANTADINE::US11241393, Rimantadine::rimantadin::rimantidin". BindingDB . Consultado el 13 de septiembre de 2024 .
  23. ^ "Base de datos PDSP". UNC (en zulú) . Consultado el 13 de septiembre de 2024 .
  24. ^ "rimantadina (NMDA O NMDAR O NMDARs O "N-metil-D-aspartato")". PubMed . Consultado el 13 de septiembre de 2024 .
  25. ^ Camps P, Duque MD, Vázquez S, Naesens L, De Clercq E, Sureda FX, López-Querol M, Camins A, Pallàs M, Prathalingam SR, Kelly JM, Romero V, Ivorra D, Cortés D (diciembre de 2008). "Síntesis y evaluación farmacológica de varios análogos de amantadina con anillo contraído". Bioorg Med Chem . 16 (23): 9925–9936. doi :10.1016/j.bmc.2008.10.028. PMC 7125889 . PMID  18954995. 
  26. ^ Manchand PS, Cerruti RL, Martin JA, Hill CH, Merrett JH, Keech E, et al. (julio de 1990). "Síntesis y actividad antiviral de los metabolitos de la rimantadina". Journal of Medicinal Chemistry . 33 (7): 1992–5. doi :10.1021/jm00169a029. PMID  2362279.
  27. ^ Patente estadounidense 3352912 de WW Prichard
  28. ^ Patente de Estados Unidos n.° 4551552: Proceso para preparar rimantadina: La rimantadina y los compuestos relacionados útiles como antivirales fueron descritos por primera vez por Prichard en las patentes de Estados Unidos n.° 3.352.912 y n.° 3.592.934. Ambas patentes describen la preparación de rimantadina a partir de la oxima de cetona correspondiente mediante reducción con hidruro de litio y aluminio.
  29. ^ Patente de los Estados Unidos n.° 4551552: Proceso para preparar rimantadina
  30. ^ Zlydnikov DM, Kubar OI, Kovaleva TP, Kamforin LE (1981). "Estudio de la rimantadina en la URSS: una revisión de la literatura". Reseñas de enfermedades infecciosas . 3 (3): 408–21. doi :10.1093/clinids/3.3.408. PMID  7025146.
  • Comunicado de prensa de la FDA de EE. UU. que anuncia la aprobación de la rimantadina
  • Descripción de rimantadina del Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos de EE. UU.
  • Descripción de la rimantadina según los NIH de EE. UU.
  • Información sobre el tratamiento antiviral contra la gripe de los CDC de EE. UU.
Obtenido de "https://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Rimantadina&oldid=1247013044"