Repetición invertida
Secuencia de ácido nucleico

Una repetición invertida (o IR ) es una secuencia monocatenaria de nucleótidos seguida aguas abajo por su complemento inverso . [1] La secuencia intermedia de nucleótidos entre la secuencia inicial y el complemento inverso puede tener cualquier longitud, incluido cero. Por ejemplo, 5'---TTACGnnnnnn CGTAA---3' es una secuencia de repetición invertida. Cuando la longitud intermedia es cero, la secuencia compuesta es una secuencia palindrómica . [2]

Tanto las repeticiones invertidas como las repeticiones directas constituyen tipos de secuencias de nucleótidos que ocurren de forma repetitiva. Estas secuencias de ADN repetidas a menudo varían desde un par de nucleótidos hasta un gen completo , mientras que la proximidad de las secuencias repetidas varía entre matrices en tándem muy dispersas y simples . [3] Las secuencias de repetición en tándem cortas pueden existir como solo unas pocas copias en una pequeña región hasta miles de copias dispersas por todo el genoma de la mayoría de los eucariotas . [4] Las secuencias repetidas con alrededor de 10 a 100 pares de bases se conocen como minisatélites , mientras que las secuencias repetidas más cortas que tienen principalmente de 2 a 4 pares de bases se conocen como microsatélites . [5] Las repeticiones más comunes incluyen las repeticiones de dinucleótidos, que tienen las bases AC en una cadena de ADN y GT en la cadena complementaria. [3] Algunos elementos del genoma con secuencias únicas funcionan como exones , intrones y ADN regulador. [6] Aunque los lugares más conocidos de las secuencias repetitivas son el centrómero y el telómero , [6] una gran parte de las secuencias repetidas en el genoma se encuentran entre el ADN no codificante . [5]

Las repeticiones invertidas tienen varias funciones biológicas importantes. Definen los límites en los transposones e indican regiones capaces de apareamiento de bases autocomplementario (regiones dentro de una sola secuencia que pueden aparearse entre sí). Estas propiedades desempeñan un papel importante en la inestabilidad del genoma [7] y contribuyen no solo a la evolución celular y la diversidad genética [8] sino también a la mutación y la enfermedad [9] . Para estudiar estos efectos en detalle, se han desarrollado varios programas y bases de datos para ayudar en el descubrimiento y la anotación de repeticiones invertidas en varios genomas.

Comprender las repeticiones invertidas

Ejemplo de una repetición invertida

La secuencia de 5 pares de bases de la izquierda se "repite" y se "invierte" para formar la secuencia de la derecha.

Comenzando con esta secuencia inicial: 5'-TTACG-3'
           

El complemento creado por el apareamiento de bases es: 3'-AATGC-5'
           

El complemento inverso es: 5'-CGTAA-3'
           

Y la secuencia de repetición invertida es: 5'---TTACGnnnnnn CGTAA---3'
           

"nnnnnn" representa cualquier número de nucleótidos intermedios.

Vs. repetición directa

Una repetición directa ocurre cuando una secuencia se repite con el mismo patrón en sentido descendente. [1] No hay inversión ni complemento inverso asociado con una repetición directa. La secuencia de nucleótidos escrita en negrita indica la secuencia repetida. Puede tener o no nucleótidos intermedios.

5´ TTACG nnnnnnTTACG 3´
3´ AATGC nnnnnnAATGC 5´

Lingüísticamente, una repetición directa típica es comparable a una rima, como en "t ime on ad ime ".

Vs. repetición en tándem

Una repetición directa sin nucleótidos intermedios entre la secuencia inicial y su copia posterior es una repetición en tándem . La secuencia de nucleótidos escrita en negrita indica la secuencia repetida.

5´ TTACG TTACG 3´
3´ AATGC AATGC 5´

Lingüísticamente, una repetición en tándem típica es comparable al tartamudeo o a la repetición de palabras deliberadamente, como en "adiós".

Vs. palíndromo

Una secuencia repetida invertida sin nucleótidos intermedios entre la secuencia inicial y su complemento inverso corriente abajo es un palíndromo . [1]
    EJEMPLO:
        Paso 1: comenzar con una repetición invertida: 5' TTACGnnnnnnCGTAA 3'         Paso 2: eliminar los nucleótidos intermedios: 5' TTACGCGTAA 3'         Esta secuencia resultante es palindrómica porque es el complemento inverso de sí misma. [1]

Secuencia de prueba 5' TTACGCGTAA 3'   (del Paso 2 con nucleótidos intermedios eliminados)
3' AATGCGCATT   Complemento 5' de la secuencia de prueba
5' TTACGCGTAA 3'   complemento inverso Es lo mismo que la secuencia de prueba anterior y, por lo tanto, es un palíndromo.

Características biológicas y funcionalidad

Condiciones que favorecen la síntesis

Las diversas repeticiones de todo el genoma se derivan de elementos transponibles , que ahora se entiende que "saltan" sobre diferentes ubicaciones genómicas, sin transferir sus copias originales. [10] El posterior transporte de las mismas secuencias a lo largo de numerosas generaciones asegura su multiplicidad en todo el genoma. [10] La recombinación limitada de las secuencias entre dos elementos de secuencia distintos, conocida como recombinación específica del sitio conservadora (CSSR), da como resultado inversiones del segmento de ADN, basadas en la disposición de las secuencias de reconocimiento de recombinación en el ADN donante y el ADN receptor. [10] Una vez más, la orientación de dos de los sitios de recombinación dentro de la molécula de ADN donante en relación con la asimetría de las secuencias de escisión del ADN intermedias, conocida como región de cruce, es fundamental para la formación de repeticiones invertidas o repeticiones directas. [10] Por lo tanto, la recombinación que ocurre en un par de sitios invertidos invertirá la secuencia de ADN entre los dos sitios. [10] Se han observado cromosomas muy estables con un número comparativamente menor de repeticiones invertidas que de repeticiones directas, lo que sugiere una relación entre la estabilidad cromosómica y el número de repeticiones. [11]

Regiones donde la presencia es obligatoria

Se han observado repeticiones invertidas terminales en el ADN de varios transposones eucariotas, aunque su origen sigue siendo desconocido. [12] Las repeticiones invertidas se encuentran principalmente en los orígenes de replicación de organismos celulares y orgánulos que van desde plásmidos de fagos, mitocondrias y virus eucariotas hasta células de mamíferos. [13] Los orígenes de replicación del fago G4 y otros fagos relacionados comprenden un segmento de casi 139 bases de nucleótidos que incluyen tres repeticiones invertidas que son esenciales para la preparación de la replicación. [13]

En el genoma

En gran medida, las porciones de repeticiones de nucleótidos se observan con bastante frecuencia como parte de combinaciones de ADN raras. [14] Las tres repeticiones principales que se encuentran en gran medida en construcciones de ADN particulares incluyen las repeticiones invertidas de homopurina-homopirimidina muy precisas, que también se conocen como palíndromos H, una ocurrencia común en conformaciones H de triple hélice que pueden comprender las tríadas de nucleótidos TAT ​​o CGC. Las otras podrían describirse como repeticiones invertidas largas que tienen la tendencia a producir horquillas y cruciformes, y finalmente repeticiones en tándem directas, que existen comúnmente en estructuras descritas como Z-ADN de bucle deslizado, cruciformes y levógiras. [14]

Común en diferentes organismos

Estudios anteriores sugieren que las repeticiones son una característica común de los eucariotas a diferencia de los procariotas y las arqueas . [14] Otros informes sugieren que, independientemente de la escasez comparativa de elementos repetidos en los genomas procariotas, estos contienen cientos o incluso miles de repeticiones grandes. [15] El análisis genómico actual parece sugerir la existencia de un gran exceso de repeticiones invertidas perfectas en muchos genomas procariotas en comparación con los genomas eucariotas. [16]

Pseudonudo con cuatro conjuntos de repeticiones invertidas. Las repeticiones invertidas 1 y 2 forman el tallo del bucle de tallo A y forman parte del bucle del bucle de tallo B. De manera similar, las repeticiones invertidas 3 y 4 forman el tallo del bucle de tallo B y forman parte del bucle del bucle de tallo A.

Para la cuantificación y comparación de repeticiones invertidas entre varias especies, concretamente en arqueas, véase [17].

Repeticiones invertidas en pseudonudos

Los pseudonudos son motivos estructurales comunes que se encuentran en el ARN. Están formados por dos bucles de tallo anidados , de modo que el tallo de una estructura se forma a partir del bucle de la otra. Existen múltiples topologías de plegamiento entre los pseudonudos y una gran variación en las longitudes de los bucles, lo que los convierte en un grupo estructuralmente diverso. [18]

Las repeticiones invertidas son un componente clave de los pseudonudos, como se puede ver en la ilustración de un pseudonudo natural que se encuentra en el componente ARN de la telomerasa humana . [19] Cuatro conjuntos diferentes de repeticiones invertidas están involucrados en esta estructura. Los conjuntos 1 y 2 son el tallo del tallo-bucle A y son parte del bucle del tallo-bucle B. De manera similar, los conjuntos 3 y 4 son el tallo del tallo-bucle B y son parte del bucle del tallo-bucle A.

Los pseudonudos desempeñan diversas funciones en biología. El pseudonudo de la telomerasa que se muestra en la ilustración es fundamental para la actividad de esa enzima. [19] La ribozima del virus de la hepatitis delta (HDV) se pliega en una estructura de doble pseudonudo y autoescinde su genoma circular para producir un ARN de longitud de genoma único. Los pseudonudos también desempeñan una función en el cambio de marco ribosómico programado que se encuentra en algunos virus y es necesario para la replicación de los retrovirus . [18]

En riboswitches

Las repeticiones invertidas desempeñan un papel importante en los riboswitches , que son elementos reguladores del ARN que controlan la expresión de los genes que producen el ARNm, del que forman parte. [10] En la ilustración se muestra un ejemplo simplificado del riboswitch de mononucleótido de flavina (FMN). Este riboswitch existe en la transcripción del ARNm y tiene varias estructuras de tallo-bucle aguas arriba de la región codificante . Sin embargo, solo se muestran los tallo-bucles clave en la ilustración, que se ha simplificado en gran medida para ayudar a mostrar el papel de las repeticiones invertidas. Hay múltiples repeticiones invertidas en este riboswitch como se indica en verde (fondo amarillo) y azul (fondo naranja).

En ausencia de FMN, la estructura anti-terminación es la conformación preferida para la transcripción del ARNm. Se crea mediante el apareamiento de bases de la región de repetición invertida rodeada en rojo. Cuando el FMN está presente, puede unirse al bucle y evitar la formación de la estructura anti-terminación. Esto permite que dos conjuntos diferentes de repeticiones invertidas se apareen y formen la estructura de terminación. [20] El tallo-bucle en el extremo 3' es un terminador transcripcional porque la secuencia que lo sigue inmediatamente es una cadena de uracilos (U). Si este tallo-bucle se forma (debido a la presencia de FMN) a medida que la cadena de ARN en crecimiento emerge del complejo de la ARN polimerasa , creará suficiente tensión estructural para hacer que la cadena de ARN se disocie y, por lo tanto, termine la transcripción. La disociación ocurre fácilmente porque el apareamiento de bases entre las U en el ARN y las A en la cadena molde es el más débil de todos los apareamientos de bases. [10] Por lo tanto, en niveles de concentración más altos, FMN regula negativamente su propia transcripción al aumentar la formación de la estructura de terminación.

Mutaciones y enfermedades

Las repeticiones invertidas se describen a menudo como "puntos calientes" de inestabilidad genómica eucariota y procariota. [7] Se considera que las repeticiones invertidas largas influyen en gran medida en la estabilidad del genoma de varios organismos. [21] Esto se ejemplifica en E. coli , donde las secuencias genómicas con repeticiones invertidas largas rara vez se replican, sino que se eliminan con rapidez. [21] Nuevamente, las repeticiones invertidas largas observadas en levadura favorecen en gran medida la recombinación dentro de los mismos cromosomas y los adyacentes, lo que resulta en una tasa igualmente muy alta de eliminación. [21] Finalmente, también se observó una tasa muy alta de eliminación y recombinación en regiones cromosómicas de mamíferos con repeticiones invertidas. [21] Las diferencias reportadas en la estabilidad de los genomas de organismos interrelacionados son siempre una indicación de una disparidad en las repeticiones invertidas. [11] La inestabilidad resulta de la tendencia de las repeticiones invertidas a plegarse en estructuras de ADN tipo horquilla o cruciforme. Estas estructuras especiales pueden obstaculizar o confundir la replicación del ADN y otras actividades genómicas. [7] Por lo tanto, las repeticiones invertidas conducen a configuraciones especiales tanto en el ARN como en el ADN que, en última instancia, pueden causar mutaciones y enfermedades . [9]

Repetición invertida que cambia de/a una secuencia cruciforme extruida. A: secuencias de repetición invertida; B: bucle; C: tallo con apareamiento de bases de las secuencias de repetición invertida

La ilustración muestra una repetición invertida que experimenta una extrusión cruciforme. El ADN en la región de la repetición invertida se desenrolla y luego se recombina, formando una unión de cuatro vías con dos estructuras de tallo-bucle . La estructura cruciforme se produce porque las secuencias de repetición invertida se autoaparean entre sí en su propia cadena. [22]

Las cruciformes extruidas pueden conducir a mutaciones por desplazamiento del marco de lectura cuando una secuencia de ADN tiene repeticiones invertidas en forma de palíndromo combinadas con regiones de repeticiones directas en ambos lados. Durante la transcripción , el deslizamiento y la disociación parcial de la polimerasa de la cadena molde pueden conducir tanto a mutaciones por deleción como por inserción . [9] La deleción ocurre cuando una porción de la cadena molde desenrollada forma un tallo-bucle que es "salteado" por la maquinaria de transcripción. La inserción ocurre cuando se forma un tallo-bucle en una porción disociada de la cadena naciente (recién sintetizada) haciendo que una porción de la cadena molde se transcriba dos veces. [9]

Deficiencia de antitrombina a partir de una mutación puntual

Las repeticiones invertidas imperfectas pueden dar lugar a mutaciones a través de cambios entre cadenas y dentro de ellas. [9] La región codificante del gen de la antitrombina III es un ejemplo de una repetición invertida imperfecta, como se muestra en la figura de la derecha. La estructura de tallo-bucle se forma con una protuberancia en la parte inferior porque la G y la T no se aparean. Un cambio de cadena podría dar lugar a que la G (en la protuberancia) se sustituyera por una A, lo que eliminaría la "imperfección" en la repetición invertida y proporcionaría una estructura de tallo-bucle más fuerte. Sin embargo, el reemplazo también crea una mutación puntual que convierte el codón GCA en ACA. Si el cambio de cadena va seguido de una segunda ronda de replicación del ADN , la mutación puede fijarse en el genoma y dar lugar a una enfermedad. En concreto, la mutación sin sentido daría lugar a un gen defectuoso y a una deficiencia de antitrombina, lo que podría dar lugar al desarrollo de tromboembolia venosa (coágulos de sangre en una vena). [9]

Osteogénesis imperfecta a partir de una mutación por desplazamiento del marco de lectura

Las mutaciones en el gen del colágeno pueden provocar la enfermedad llamada osteogénesis imperfecta , que se caracteriza por huesos frágiles. [9] En la ilustración, un tallo-bucle formado a partir de una repetición invertida imperfecta se muta con una inserción de nucleótido de timina (T) como resultado de un cambio entre cadenas o dentro de ellas. La adición de la T crea una "coincidencia" de apareamiento de bases con la adenina (A) que anteriormente era una "protuberancia" en el lado izquierdo del tallo. Si bien esta adición fortalece el tallo y perfecciona la repetición invertida, también crea una mutación por cambio de marco en la secuencia de nucleótidos que altera el marco de lectura y dará como resultado una expresión incorrecta del gen. [9]

Programas y bases de datos

La siguiente lista proporciona información y enlaces externos a varios programas y bases de datos para repeticiones invertidas:

  • non-B DB Una base de datos para anotaciones integradas y análisis de motivos formadores de ADN no B. [23] Esta base de datos es proporcionada por el Centro de Computación Biomédica Avanzada (ABCC) en el entonces Laboratorio Nacional Frederick para la Investigación del Cáncer (FNLCR). Cubre las conformaciones A-ADN y Z-ADN también conocidas como "ADN no B" porque no son la forma B-ADN más común de una doble hélice Watson-Crick dextrógira . Estos "ADN no B" incluyen Z-ADN levógiro, estructuras cruciformes , triplex , tetraplex y de horquilla . [23] Se pueden realizar búsquedas en una variedad de "tipos de repeticiones" (incluidas las repeticiones invertidas) y en varias especies.
  • Base de datos de repeticiones invertidas Archivado el 1 de septiembre de 2020 en Wayback Machine por la Universidad de Boston. Esta base de datos es una aplicación web que permite consultar y analizar las repeticiones contenidas en el proyecto PUBLIC DATABASE. Los científicos también pueden analizar sus propias secuencias con el algoritmo Inverted Repeats Finder. [24]
  • P-MITE: una base de datos de ÁCAROS de plantas: esta base de datos de elementos transponibles de repetición invertida en miniatura (MITEs) contiene secuencias de genomas de plantas . Las secuencias se pueden buscar o descargar desde la base de datos. [25]
  • EMBOSS es la "suite de software abierto de biología molecular europea" que se ejecuta en sistemas operativos UNIX y similares . [26] La documentación y los archivos fuente del programa están disponibles en el sitio web de EMBOSS. A continuación se enumeran las aplicaciones relacionadas específicamente con las repeticiones invertidas:
    • EMBOSS einverted: busca repeticiones invertidas en secuencias de nucleótidos . Se pueden establecer valores de umbral para limitar el alcance de la búsqueda. [26]
    • Palíndromo EMBOSS: busca palíndromos como regiones de tallo-bucle en secuencias de nucleótidos. El programa encontrará secuencias que incluyan secciones de desajustes y espacios que puedan corresponder a protuberancias en un tallo-bucle. [26]

Referencias

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