RANGO
Proteína de mamíferos hallada en el Homo sapiens
TNFRSF11A
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasTNFRSF11A , superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral, miembro 11a, activador NFKB, CD265, FEO, LOH18CR1, ODFR, OFE, OPTB7, OSTS, PDB2, RANK, TRANCER, miembro 11a de la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral, miembro 11a de la superfamilia del receptor TNF, TRANCE-R
Identificaciones externasOMIM : 603499; MGI : 1314891; HomoloGene : 2848; Tarjetas genéticas : TNFRSF11A; OMA :TNFRSF11A - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

8792

21934

Conjunto

ENSG00000141655

ENSMUSG00000026321

Protección unificada

Q9Y6Q6

O35305

RefSeq (ARNm)

NM_001270949
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NM_001270951
NM_001278268
NM_003839

NM_009399

RefSeq (proteína)

NP_001257878
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NP_001257880
NP_001265197
NP_003830

NP_033425

Ubicación (UCSC)Crónicas 18:62.33 – 62.39 MbCrónica 1: 105,71 – 105,78 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
Wikidatos
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El receptor activador del factor nuclear κ B ( RANK ), también conocido como receptor TRANCE o TNFRSF11A , es un miembro de la subfamilia molecular del receptor del factor de necrosis tumoral (TNFR). RANK es el receptor para el ligando RANK ( RANKL ) y parte de la vía de señalización RANK/RANKL/OPG que regula la diferenciación y activación de los osteoclastos . Está asociado con la remodelación y reparación ósea, la función de las células inmunitarias, el desarrollo de los ganglios linfáticos, la regulación térmica y el desarrollo de la glándula mamaria. La osteoprotegerina (OPG) es un receptor señuelo para RANKL y regula la estimulación de la vía de señalización RANK compitiendo por RANKL. El dominio citoplasmático de RANK se une a los TRAF 1, 2, 3, 5 y 6 que transmiten señales a objetivos posteriores como NF-κB y JNK .

El RANK se expresa de forma constitutiva en el músculo esquelético, el timo, el hígado, el colon, el intestino delgado, la glándula suprarrenal, los osteoclastos , las células epiteliales de la glándula mamaria, la próstata, las células vasculares [5] y el páncreas. Lo más común es que la activación del NF-κB esté mediada por el RANKL, pero la sobreexpresión del RANK por sí sola es suficiente para activar la vía del NF-κB. [6]

El RANKL (ligando del activador del receptor del factor nuclear κ B) se encuentra en la superficie de las células del estroma , los osteoblastos y las células T. [7] [8] [9] Las mutaciones que afectan al RANK se han asociado con osteopetrosis maligna infantil en humanos, ratones y gatos. [10]

Estructura

RANK es una proteína transmembrana de tipo I de 616 aminoácidos . Su dominio extracelular consta de 184 aminoácidos, su dominio transmembrana tiene 21 aminoácidos y su dominio citoplasmático consta de 383 aminoácidos. [11] Al igual que otros miembros de la familia TNFR, tiene cuatro dominios pseudo-repetidores (CRD) extracelulares ricos en cisteína . Comparte un 40% de identidad de aminoácidos con CD40 . RANK está codificado en el cromosoma humano 18q22.1. Muestra un 85% de homología entre homólogos de ratón y humanos. [6]

Existen dos monómeros de RANK relacionados por una simetría doble no cristalográfica perpendicular al eje largo de las moléculas en la unidad asimétrica. RANK contiene cuatro CRD que abarcan una longitud de 100 angstroms, lo que lo convierte en el miembro más largo de la familia TNFR hasta la fecha. [12]

La unión de RANKL a RANK trimeriza el receptor y activa una vía de señalización. El complejo RANK-RANKL forma un complejo heterohexamérico. Solo dos de los cuatro CRD de RANK están en contacto directo con RANKL. La mayoría de los residuos del complejo son hidrófilos. A diferencia de otros miembros del TNFSF, cada interacción superficial en RANK-RANKL es continua. [12]

Función

Osteoclastogénesis

Se ha demostrado que TRAF6 es fundamental para la vía de osteoclastogénesis relacionada con RANK. [13] RANKL se une a RANK, que a su vez se une a TRAF6. TRAF6 estimula la activación de las vías de la quinasa N-terminal c-jun (JNK) y del factor nuclear kappa-b (NF-κB) que desencadenan la diferenciación y activación de los osteoclastos. Este sistema se equilibra mediante la expresión relativa de OPG a RANKL, que están altamente reguladas por muchos factores, incluidas las hormonas, las señales inmunitarias y los factores de crecimiento. Una sobreexpresión de RANKL puede provocar una sobreproducción y activación de los osteoclastos, que descomponen el hueso. El equilibrio entre RANKL y OPG es un objetivo terapéutico en muchas enfermedades, incluidas la osteoporosis asociada a la deficiencia de estrógenos, la artritis reumatoide, la enfermedad de Paget, la enfermedad periodontal y los tumores y neoplasias óseas. [14]

Termorregulación

También se ha demostrado que el RANK es un factor clave en la señalización de termorregulación en las mujeres, que parece estar regulada por las hormonas sexuales ováricas. El RANK se expresa en regiones clave del cerebro asociadas con la termorregulación. La inactivación del RANK en estas regiones provoca una pérdida de la respuesta febril a los niveles elevados de RANKL. También se ha demostrado que es un mediador crítico de la respuesta febril a la fiebre inducida por lipopolisacáridos y las citocinas proinflamatorias IL-1B y TNFa. Este papel clave del sistema RANK-RANKL puede vincular la osteoporosis y los sofocos observados como síntomas de cambios hormonales en mujeres posmenopáusicas. [15]

Desarrollo de la glándula mamaria

El RANK se expresa de forma constitutiva en los tejidos epiteliales mamarios. El calcio transferido de la madre al feto y al neonato se obtiene mediante la degradación del hueso femenino por el aumento de la actividad osteoclástica, que está regulada por el eje RANK/RANKL. El RANKL también actúa a través del RANK para proporcionar señales proliferativas y de supervivencia para promover las etapas finales del desarrollo de la glándula mamaria lactante. El RANK o RANKL disfuncional provoca la detención de la diferenciación y la expansión de los haces alveolares en estructuras mamarias lobuloalveolares maduras, lo que inhabilita la producción de leche. [16]

Importancia clínica

Cáncer

Se ha informado que RANK y RANKL se expresan en algunas líneas celulares de cáncer de mama y cáncer de próstata. La expresión de RANKL en células T infiltradas dentro de carcinomas mamarios activa células epiteliales mamarias neoplásicas que expresan RANK, lo que estimula la metástasis. La expresión de RANKL en estas células y la expresión de RANK en células óseas puede ser la presentación biológica de la idea de semilla y suelo de Paget. La afinidad de RANKL por RANK puede ser la razón por la que estos cánceres tienden a hacer metástasis en el hueso. Una vez que el tumor se siembra en el hueso, las células tumorales estimulan la resorción ósea secretando factores como RANKL o incitando al estroma circundante a expresar factores de crecimiento. Estos factores de crecimiento luego regulan positivamente la producción de RANKL, lo que conduce a la osteoclastogénesis y la destrucción ósea. La destrucción del hueso libera más factores de crecimiento y RANKL, lo que induce más osteoclastogénesis, lo que desencadena un círculo vicioso de destrucción ósea que se observa en tumores óseos metastásicos. [11]

Terapias dirigidas

La mayoría de las terapias que se dirigen al eje RANK/RANKL/OPG tienen como objetivo regular a la baja la expresión de RANKL o aumentar la expresión del receptor señuelo OPG. Por ejemplo, el denosumab es un anticuerpo monoclonal totalmente humano que se dirige contra RANKL. En ensayos de fase I y II, el denosumab provocó una disminución de la resorción ósea en pacientes con mieloma múltiple, cáncer de próstata y cáncer de mama. [11] Otro estudio se centró en desarrollar pequeños miméticos basados ​​en la estructura de OPG que se unen a RANK y RANKL y causan un acoplamiento defectuoso entre ambos. [17]

Interacciones

Se ha demostrado que RANK interactúa con:

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

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