Enzimas SAM radicales

Enzimas SAM radicales
Identificadores
SímboloSAM radical
PfamPF04055
InterprofesionalIPR007197
SCOP2102114 / ALCANCE / SUPFAM
Estructuras de proteínas disponibles:
Pfam  estructuras / ECOD  
APPDB RCSB; PDBj
PDBsumaResumen de la estructura

Las enzimas SAM radicales pertenecen a una superfamilia de enzimas que utilizan un grupo hierro-azufre ( 4Fe-4S ) para escindir reductivamente la S -adenosil- L -metionina (SAM) para generar un radical , generalmente un radical 5'-desoxiadenosilo (5'-dAdo), como intermediario crítico. [1] [2] Estas enzimas utilizan este intermediario radical [3] para realizar diversas transformaciones, a menudo para funcionalizar enlaces CH no activados. Las enzimas SAM radicales están involucradas en la biosíntesis de cofactores , activación enzimática, modificación de péptidos , modificaciones postranscripcionales y posraduccionales , formación de grupos de metaloproteínas , modificación de ARNt , metabolismo de lípidos, biosíntesis de antibióticos y productos naturales, etc. La gran mayoría de las enzimas SAM radicales conocidas pertenecen a la superfamilia SAM radical, [4] [5] y tienen un motivo rico en cisteína que coincide o se parece a CxxxCxxC. Las enzimas SAM radicales comprenden la superfamilia más grande de enzimas que contienen metales. [6]

Historia y mecanismo

En 2001 se identificaron 645 enzimas SAM radicales únicas en 126 especies de los tres dominios de la vida. [4] Según las bases de datos EFI y SFLD, se prevé que más de 220.000 enzimas SAM radicales estén implicadas en 85 tipos de transformaciones bioquímicas. [7]

El mecanismo de estas reacciones implica la transferencia de un grupo metilo o adenosilo del azufre al hierro. El complejo organoferroso resultante libera posteriormente el radical orgánico. Este último paso recuerda el comportamiento de las adenosil y metil cobalaminas . [8]

Nomenclatura

Todas las enzimas, incluidas las enzimas radicales SAM, siguen una sencilla pauta para la denominación sistemática. La denominación sistemática de las enzimas permite un proceso de denominación uniforme que es reconocido por todos los científicos para comprender la función correspondiente. La primera palabra del nombre de la enzima a menudo muestra el sustrato de la enzima. La posición de la reacción en el sustrato también estará en la parte inicial del nombre. Por último, la clase de la enzima se describirá en la otra mitad del nombre, que terminará en el sufijo -asa. La clase de una enzima describirá lo que la enzima está haciendo o cambiando en el sustrato. Por ejemplo, una ligasa combina dos moléculas para formar un nuevo enlace. [9]

Superposición de tres dominios centrales de SAM radicales. Se muestran vistas laterales de las enzimas SAM radicales BioB (PDB: 1R30), MoaA (PDB: 1TV8) y phTYW1 (PDB: 2YX0) por delante y por detrás. Este pliegue central consta de seis motivos β/α dispuestos de una manera similar al barril de TIM y es responsable de la generación de radicales. [10] Las láminas β están coloreadas en amarillo y las hélices α se muestran en cian.

Clasificación de reacciones

Se mencionarán enzimas representativas de cada clase. Frey et al . resumen las enzimas SAM radicales y sus mecanismos conocidos antes de 2008. [5] Desde 2015, hay disponibles artículos de revisión adicionales sobre enzimas SAM radicales, entre ellos:

  1. Avances en la enzimología radical SAM: nuevas estructuras y mecanismos: [11]
  2. Enzimas radicales S-adenosilmetionina: [1]
  3. Enzimas radicales S-adenosilmetionina (SAM) en la biosíntesis de cofactores: un tesoro de reacciones complejas de reordenamiento de radicales orgánicos: [12]
  4. Arquitecturas moleculares y funciones de las enzimas radicales y sus proteínas (re)activadoras: [13]
  5. Enzimas SAM radicales en la biosíntesis de RiPP . [14]
  6. Enzimas SAM radicales con un dominio de unión a la vitamina B 12 (cobalamina). [15]

Metilación del carbono

Las metilasas/metiltransferasas SAM radicales son uno de los subgrupos más numerosos y diversos, y son capaces de metilar una amplia gama de centros de carbono y fósforo no reactivos. Estas enzimas se dividen en tres clases (clase A, B y C) con mecanismos de metilación representativos. La característica compartida es el uso de SAM, dividido en dos funciones distintas: una como fuente de un donante de grupo metilo y la segunda como fuente de radical 5'-dAdo. [16] [17] Se ha propuesto otra clase (clase D), pero se ha demostrado que se ha asignado de forma errónea. [18]

Subfamilia de clase A

  • Las enzimas de clase A metilan residuos de adenosina específicos en el ARNr y/o ARNt. [19] [20] En otras palabras, son enzimas SAM radicales modificadoras de bases de ARN.
  • Las enzimas mejor caracterizadas desde el punto de vista mecanístico son las RlmN y Cfr. Ambas enzimas metilan el sustrato añadiendo un fragmento de metileno procedente de la molécula SAM. [17] [21] Por lo tanto, RlmN y Cfr se consideran metil sintasas en lugar de metiltransferasas.
Estructura de una enzima SAM radical dependiente de B 12 (PDB:7QBS)

Subfamilia de clase B

  • Las enzimas de clase B son las más grandes y versátiles y pueden metilar una amplia gama de centros de carbono y fósforo. [20]
  • Estas enzimas requieren un cofactor de cobalamina ( vitamina B12 ) como transportador intermedio del grupo metilo para transferir un grupo metilo del SAM al sustrato. [19]
  • Una enzima representativa bien investigada es TsrM, que participa en la metilación del triptófano en la biosíntesis de tioestreptona . [22]

Subfamilia de la clase C

  • Se informa que las enzimas de clase C desempeñan funciones en la biosíntesis de productos naturales complejos y metabolitos secundarios. Estas enzimas metilan sustratos heteroaromáticos [19] [20] y son independientes de la cobalamina. [23]
  • Estas enzimas contienen tanto el motivo radical SAM como muestran una sorprendente similitud de secuencia con la coproporhirinógeno III oxidasa (HemN), una enzima SAM radical involucrada en la biosíntesis del hemo [17] [20]
  • Se han informado investigaciones mecanicistas detalladas sobre dos metilasas SAM radicales de clase C:
    1. El TbtI participa en la biosíntesis del potente antibiótico tiopeptídico tiomuracina. [24]
    2. Se sugiere que Jaw5 es responsable de las modificaciones del ciclopropano . [25]

Metiltiolación de ARNts

Las metiltiotransferasas pertenecen a un subconjunto de enzimas SAM radicales que contienen dos grupos [4Fe-4S] + y un dominio SAM radical. Las metiltiotransferasas desempeñan un papel importante en la catálisis de la metiltiolación en nucleótidos o anticodones de ARNt a través de un mecanismo redox. Se cree que la modificación de la tiolación mantiene la fidelidad y la eficiencia de la traducción. [11] [26] [27] [28]

MiaB y RimO son prototipos bacterianos bien caracterizados de metiltiotransferasas modificadoras de ARNt.

  • MiaB introduce un grupo metiltio en los derivados A37 isopentenilados en el ARNt de S. Typhimurium y E. coli utilizando una molécula SAM para generar un radical 5'-dAdo para activar el sustrato y un segundo SAM para donar un átomo de azufre al sustrato. [29] [30]
  • RimO es responsable de la modificación postraduccional de Asp88 de la proteína ribosomal S12 en E. coli . [31] [32] La estructura cristalina arroja luz sobre la acción mecanística de RimO. La enzima cataliza la formación de puentes de pentasulfuro que unen dos grupos Fe-S para permitir la inserción de azufre en el sustrato. [33]

La eMtaB es la metiltiotransferasa designada en células eucariotas y arqueales. La eMtaB cataliza la metiltiolación del ARNt en la posición 37 de la N6-treonilcarbamoiladenosina. [34] Se ha informado y sugerido que un homólogo bacteriano de eMtaB, YqeV, funciona de manera similar a MiaB y RimO. [34]

Inserción de azufre en enlaces CH no reactivos

Las sulfurtransferasas son un pequeño subconjunto de enzimas SAM radicales. Dos ejemplos bien conocidos son BioB y LipA, que son responsables independientemente de la síntesis de biotina y el metabolismo del ácido lipoico, respectivamente. [1]

  • La biotina sintetasa o BioB es una enzima SAM radical que emplea un centro [4Fe-4S] para tiolarla, convirtiéndola así en biotina o también conocida como vitamina B7. La vitamina B7 es un cofactor utilizado en las reacciones de carboxilación , descarboxilación y transcarboxilación en muchos organismos. [1]
  • La LipA o lipoil sintasa es una sulfurtransferasa SAM radical que utiliza dos grupos [4Fe-4S] para catalizar el paso final en la biosíntesis del ácido lipoico. [1]

Inserción de carbono

El sitio activo de la nitrogenasa de Mo es el grupo M, un grupo de metal y azufre que contiene un carburo en su núcleo. En la biosíntesis del grupo M, se ha reconocido que la enzima SAM radical NifB cataliza una reacción de inserción de carbono, lo que conduce a la formación de un precursor del grupo M sin Mo/homocitrato. [35]

Descarboxilación oxidativa anaeróbica

  • Un ejemplo bien estudiado es la HemN. La HemN o oxidasa anaeróbica del coproporfirinógeno III es una enzima SAM radical que cataliza la descarboxilación oxidativa del coproporfirinógeno III a protoporfirinógeno IX, un intermediario en la biosíntesis del hemo. La evidencia apoya la idea de que la HemN utiliza dos moléculas SAM para mediar la transferencia de hidrógeno mediada por radicales para la descarboxilación secuencial de los dos grupos propionato del coproporfirinógeno III. [36]
  • Archaeoglobus fulgidus, una arquea reductora de sulfato hipertermófila , permite la oxidación anaeróbica de n- alcanos de cadena larga. [37] Se informa que PflD es responsable de la capacidad de A. fulgidus de crecer en una amplia gama de carbonos insaturados y ácidos grasos. Aún se está realizando una caracterización bioquímica y mecanística detallada de PflD, pero los datos preliminares sugieren que PflD puede ser una enzima SAM radical.

Modificación postraduccional de proteínas

  • Las sulfatasas dependientes de formil-glicina [38] requieren la modificación postraduccional crítica de un residuo de cisteína [39] o serina [40] [41] del sitio activo en una Cα-formilglicina. [42] Una enzima SAM radical llamada anSME [43] [41] cataliza esta modificación postraduccional de manera independiente del oxígeno. [40]

Formación de radicales proteicos

Las enzimas activadoras de radicales glicílicos (GRE-AE) son un subconjunto de las SAM radicales que pueden albergar un radical glicílico estable y esencial desde el punto de vista catalítico en su estado activo. Se considera que la química subyacente es la más simple de la superfamilia de las SAM radicales, con la abstracción del átomo de H por el radical 5'-dAdo como producto de la reacción. [1] Algunos ejemplos incluyen:

  • La enzima activadora de la piruvato formiato-liasa (PFL-AE) cataliza la activación de PFL, una enzima central en el metabolismo anaeróbico de la glucosa en microbios. [1]
  • La bencilsuccinato sintasa (BSS) es una enzima central en el catabolismo anaeróbico del tolueno . [1]

Modificaciones de péptidos

Las enzimas SAM radicales que pueden catalizar péptidos reticulados de azufre a carbono alfa tioéter (sactipeptidos) generan una clase de péptidos con propiedades antibacterianas. [44] [45] Estos péptidos pertenecen a la clase emergente de péptidos sintetizados ribosómicamente y modificados postraduccionalmente (RiPPs). [7]

Otro subconjunto de enzimas SAM radicales modificadoras de péptidos son las enzimas portadoras del dominio SPASM/Twitch. Las enzimas SPASM/Twitch llevan una extensión C-terminal funcionalizada para la unión de dos grupos [4Fe-4S], especialmente en modificaciones postraduccionales de péptidos. [46] [47] [48] [7]

Los siguientes ejemplos son enzimas representativas que pueden catalizar modificaciones de péptidos para generar productos naturales o cofactores específicos.

  1. TsrM en la biosíntesis de tioestreptona [49] [50]
  2. PoyD [51] y PoyC [52] en la biosíntesis de politeonamida
  3. TbtI en la biosíntesis de tiomuracina [23]
  4. NosN en la biosíntesis de nosiheptidos [53]
  5. EpeE (anteriormente llamada YydG) en la biosíntesis de epipéptidos [54] [55] [56]
  6. MoaA en la biosíntesis de molibdopterina [53] [12]
  7. PqqE en la biosíntesis de pirroloquinolina quinona [53]
  8. TunB en la biosíntesis de tunicamicina [53]
  9. OxsB en la biosíntesis de oxetanocina [53]
  10. BchE en la biosíntesis anaeróbica de bacterioclorofila [53]
  11. Sintetasas F0 en la biosíntesis del cofactor F420 [57] [58]
  12. MqnE y MqnC en la biosíntesis de menaquinona [53] [12]
  13. QhpD en el procesamiento postraduccional de la quinohemoproteína amina deshidrogenasa [59]
  14. RumMC2 en la biosíntesis de ruminococcin C [44] [60]

Epimerización

Las epimerasas SAM radicales son responsables de la introducción regioselectiva de D-aminoácidos en RiPP. [55] Se han descrito detalladamente dos enzimas bien conocidas en las vías biosintéticas de RiPP. [7] Las epimerasas de péptidos SAM radicales utilizan un residuo de cisteína crítico para devolver un átomo de H al residuo epimerizado además de características únicas para la interacción con RiPP . [56]

Se han descrito detalladamente dos enzimas bien conocidas en las vías biosintéticas de RiPP. [7]

  • La PoyD instala numerosos estereocentros D en la enzima PoyA para ayudar en última instancia a facilitar la biosíntesis de politeonamida. [51] La politeonamida es un potente agente citotóxico natural que forma poros en las membranas. [61] Esta citotoxina peptídica es producida naturalmente por bacterias no cultivadas que existen como simbiontes en una esponja marina. [62]
  • La epimerasa YydG (EpeE) modifica dos posiciones de aminoácidos en YydF en Bacillus subtilis grampositivo . [7] [55] [56] La YydF agregada extrínsecamente media la disipación posterior del potencial de membrana a través de la permeabilización de la membrana, lo que resulta en la muerte del organismo. [54] La estructura de esta enzima también resultó ser única entre las enzimas modificadoras de RiPP. [56]

Reordenamientos complejos del esqueleto carbonado

Se ha demostrado que otro subconjunto de la superfamilia radical SAM cataliza los reordenamientos del esqueleto carbonado, especialmente en las áreas de reparación del ADN y biosíntesis de cofactores.

Otras reacciones

  • Una enzima SAM radical con actividad de liasa intrínseca es capaz de catalizar la reacción de transferencia de lisina, generando ARNts que contienen arqueosina específicos de arqueas. [68]
  • La viperina es una enzima SAM radical estimulada por interferón que convierte el CTP en ddhCTP (3ʹ-desoxi-3′,4ʹdidehidro-CTP), que es un terminador de cadena para las RdRps virales y, por lo tanto, un compuesto antiviral natural. [69]

Consideraciones clínicas

  • Se ha demostrado que la deficiencia de la metiltiotransferasa de ARNt humana eMtaB es responsable de la síntesis anormal de insulina y la predisposición a la diabetes tipo 2. [70]
  • Se ha informado que las mutaciones en la GTP ciclasa humana MoaA conducen a una deficiencia del cofactor de molibdeno, una enfermedad generalmente mortal acompañada de síntomas neurológicos graves. [71]
  • Las mutaciones en la enzima modificadora del ARNt wybutosine -Tyw1 humana promueven la infección por retrovirus . [72]
  • Las alteraciones de la enzima modificadora del ARNt humano Elp3 dan lugar a la progresión hacia la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). [72]
  • Se ha demostrado que las mutaciones en el antiviral humano RSAD1 están asociadas con cardiopatías congénitas. [72]
  • Las mutaciones en la sulfurtransferasa humana LipA se han implicado en la encefalopatía por glicina , la deficiencia de piruvato deshidrogenasa y la sintetasa del ácido lipoico. [72]
  • Las mutaciones en la metiltiotransferasa humana MiaB están relacionadas con el deterioro de las funciones cardíacas y respiratorias. [72]

Aplicaciones terapéuticas

A continuación se presentan algunos ejemplos de enzimas SAM radicales que han demostrado ser objetivos prometedores para el desarrollo de antibióticos y antivirales. [73] [74]

  • Se informa que la inhibición de la enzima SAM radical MqnE en la biosíntesis de menaquinona es una estrategia antibacteriana eficaz contra H. pylori . [75]
  • Se ha descubierto que la enzima radical SAM BlsE es una enzima central en la vía biosintética de la blasticidina S. La blasticidina S producida por Streptomyces griseochromogenes exhibe una fuerte actividad inhibidora contra el tizón del arroz causado por Pyricularia oryzae Cavara. Este compuesto inhibe específicamente la síntesis de proteínas tanto en procariotas como en eucariotas a través de la inhibición de la formación de enlaces peptídicos en la maquinaria de los ribosomas. [76]
  • También se ha informado de que una nueva enzima radical fúngica SAM facilita las rutas biocatalíticas para la síntesis de nucleótidos/nucleósidos 3'-desoxi. Los nucleótidos 3'-desoxi son una clase de fármacos que interfieren en el metabolismo de los nucleótidos, y su incorporación al ADN o ARN termina la división y replicación celular. Esta actividad explica por qué este compuesto es un grupo esencial de fármacos antivirales, antibacterianos o anticancerígenos. [77]

Ejemplos

Algunos ejemplos de enzimas SAM radicales que se encuentran dentro de la superfamilia SAM radicales incluyen:

  • AblA - lisina 2,3-aminomutasa ( biosíntesis de osmolitos - N-épsilon-acetil-beta-lisina)
  • AlbA - subtilosina madurasa (modificación de péptidos)
  • AtsB - sulfatasa anaeróbica activasa (activación enzimática)
  • BchE - ciclasa oxidativa de protoporfirina-IX de magnesio anaeróbica (biosíntesis de cofactor - clorofila )
  • BioB - biotina sintasa (biosíntesis del cofactor - biotina )
  • BlsE - descarboxilasa del ácido citosilglucurónico - biosíntesis de blasticidina S
  • BtrN - vía de biosíntesis de butirosina oxidorreductasa ( biosíntesis de antibióticos aminoglucósidos )
  • BzaF - Síntesis de 5-hidroxibencimidazol (5-HBI) (ligando de unión al cobalto de la cobalamina)
  • Cfr - 23S rRNA (adenina(2503)-C(8))-metiltransferasa - modificación del rRNA para resistencia a antibióticos
  • CofG - FO sintasa, subunidad CofG (biosíntesis de cofactor - F420 )
  • CofH - Sintetasa de FO, subunidad CofH (biosíntesis del cofactor - F420)
  • CutD - enzima activadora de la trimetilamina liasa
  • DarE - darobactina madurasa
  • DesII - Desaminasa de la biosíntesis de D-desosamina (modificación del azúcar para la biosíntesis de antibióticos macrólidos )
  • EpeE - biosíntesis de epipéptidos (RiPP)
  • EpmB - proteína de beta-lisación del factor de elongación P (modificación de proteínas)
  • HemN - coproporfirinógeno III oxidasa independiente del oxígeno (biosíntesis del cofactor - hemo )
  • HmdB - Proteína de biosíntesis del cofactor de la 5,10-meteniltetrahidrometanopterina hidrogenasa HmdB (nótese el motivo inusual CX5CX2C)
  • HpnR - hopanoide C-3 metilasa (biosíntesis de lípidos - producción de 3-metilhopanoide)
  • HydE - [FeFe] hidrogenasa radical del grupo H SAM madurasa (ensamblaje de grupos metálicos)
  • HydG - Maturasa SAM del radical del grupo H de la hidrogenasa [FeFe] (ensamblaje de grupos metálicos)
  • LipA ​​- lipoil sintasa (biosíntesis de cofactor - lipoil)
  • MftC - sistema de micofactocina madurasa (modificación de péptidos/biosíntesis de cofactores - prevista)
  • MiaB - metiltiotransferasa de ARNt ( modificación del ARNt )
  • Mmp10 - modificación postraduccional de la metil-coenzima M reductasa (MCR)
  • MoaA - GTP 3',8-ciclasa (biosíntesis del cofactor - molibdopterina )
  • MqnC - dehipoxantina futalosina ciclasa (biosíntesis del cofactor: menaquinona a través de futalosina)
  • MqnE - aminofutalosina sintasa (biosíntesis del cofactor: menaquinona a través de futalosina)
  • NifB - proteína de biosíntesis de cofactor NifB (biosíntesis de cofactor - cofactor FeMo)
  • NirJ - biosíntesis del radical hemo d1 Proteína SAM NirJ (biosíntesis del cofactor - hemo d1)
  • NosL - reordenamiento complejo de triptófano a ácido 3-metil-2-indólico - biosíntesis de nosiheptida [78]
  • NrdG - enzima reductasa activasa de ribonucleósido-trifosfato anaeróbica (activación enzimática)
  • PflA - enzima activadora de la piruvato formiato-liasa (activación enzimática)
  • PhpK - radical SAM P-metiltransferasa - biosíntesis de antibióticos
  • PqqE - Enzima de biosíntesis de PQQ (modificación de péptidos / biosíntesis de cofactores - PQQ )
  • PylB - metilornitina sintasa , proteína de biosíntesis de pirrolisina PylB (biosíntesis de aminoácidos - pirrolisina )
  • QhpD (PeaB): proteína de maduración de la quinohemoproteína amina deshidrogenasa (activación enzimática)
  • QueE - 7-carboxi-7-desazaguanina (CDG) sintasa
  • RimO - metiltiotransferasa de la proteína ribosomal S12
  • RlmN - 23S rRNA (adenina(2503)-C(2))-metiltransferasa ( modificación del ARNr )
  • ScfB - Maturasa SCIFF (modificación de péptidos mediante la formación de enlaces cruzados de tioéter) [79]
  • SkfB - factor de destrucción de la esporulación madurasa
  • SplB - fotoproducto liasa de esporas ( reparación del ADN )
  • Biosíntesis de ThiC - fosfato de 4-amino-5-hidroximetil-2-metilpirimidina (HMP-P) (biosíntesis del cofactor - tiamina)
  • Biosíntesis de fosfato de tiazol (biosíntesis del cofactor: tiamina )
  • TrnC - biosíntesis de turicina
  • TrnD - biosíntesis de turicina
  • TsrT - triptófano 2-C-metiltransferasa (modificación de aminoácidos - biosíntesis de antibióticos)
  • TYW1 - 4-desmetilwyosina sintasa ( modificación del ARNt )
  • YqeV - metiltiotransferasa de ARNt ( modificación del ARNt )

No canónico

Además, se han descrito varias enzimas SAM radicales no canónicas. Estas no pueden ser reconocidas por el modelo oculto de Markov de Pfam PF04055, pero aún usan tres residuos de Cys como ligandos para un grupo 4Fe4S y producen un radical a partir de S-adenosilmetionina. Estas incluyen

  • ThiC (PF01964) - proteína de biosíntesis de tiamina ThiC (biosíntesis del cofactor - tiamina) (residuos de Cys cerca del extremo C-terminal) [80]
  • Dph2 (PF01866): enzima de biosíntesis de diftamida Dph2 (modificación de proteínas: diftamida en el factor de elongación de la traducción 2) (nótese la producción de radicales diferentes, un radical 3-amino-3-carboxipropilo) [81]
  • PhnJ (PF06007): proteína del metabolismo de fosfonato PhnJ ( escisión del enlace de fosfonato CP ) [82]

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  • Base de datos de enlaces de estructura y función (SFLD) Lista de reacciones
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