Dímero de pirimidina
Tipo de daño al ADN
Formación de una lesión del dímero de timina en el ADN. El fotón hace que dos bases consecutivas de una cadena se unan, destruyendo la estructura de apareamiento de bases normal de la doble cadena en esa zona.

Los dímeros de pirimidina representan lesiones moleculares originadas a partir de bases de timina o citosina dentro del ADN , resultantes de reacciones fotoquímicas . [1] [2] Estas lesiones, comúnmente vinculadas a daño directo del ADN , [3] son ​​inducidas por luz ultravioleta (UV), particularmente UVC , resultan en la formación de enlaces covalentes entre bases nitrogenadas adyacentes a lo largo de la cadena de nucleótidos cerca de sus dobles enlaces carbono-carbono, [4] los dímeros fotoacoplados son fluorescentes . [5] Dicha dimerización , que también puede ocurrir en ARN bicatenario (dsRNA) que involucra uracilo o citosina , conduce a la creación de dímeros de pirimidina de ciclobutano (CPD) y fotoproductos 6–4 . Estas lesiones premutagénicas modifican la estructura de la hélice del ADN , lo que resulta en un apareamiento de bases no canónico anormal y, en consecuencia, las timinas o citosinas adyacentes en el ADN formarán un anillo de ciclobutano cuando se unan y causarán una distorsión en el ADN. Esta distorsión impide los mecanismos de replicación y transcripción del ADN más allá del sitio de dimerización. [6]

Aunque en una célula cutánea expuesta a la luz solar pueden producirse hasta 100 reacciones de este tipo por segundo , lo que provoca daños en el ADN , normalmente se corrigen rápidamente mediante la reparación del ADN , como la reactivación de la fotoliasa o la reparación por escisión de nucleótidos , siendo esta última frecuente en los seres humanos. Por el contrario, ciertas bacterias utilizan la fotoliasa, impulsada por la luz solar, para reparar el daño del ADN inducido por el dímero de pirimidina. Las lesiones no reparadas pueden provocar una incorporación errónea de nucleótidos por la maquinaria de la polimerasa . Un daño abrumador del ADN puede precipitar mutaciones en el genoma de un organismo , que pueden culminar en la formación de células cancerosas . [7] Las lesiones no rectificadas también pueden interferir en la función de la polimerasa, inducir errores de transcripción o replicación o detener la replicación. En particular, los dímeros de pirimidina contribuyen a las quemaduras solares y a la producción de melanina , y son un factor principal en el desarrollo del melanoma en los seres humanos.

Tipos de dímeros de pirimidina

Dímero de ciclobutano (CPD) (izquierda), dímero 6,4 (6-4PP) (derecha)

Los dímeros de pirimidina abarcan varios tipos, cada uno con estructuras distintas e implicaciones para la integridad del ADN.

El dímero de pirimidina de ciclobutano (CPD) es un dímero que presenta un anillo de cuatro miembros formado por la fusión de dos carbonos con doble enlace de pirimidinas adyacentes. Los CPD interrumpen la formación del par de bases durante la replicación del ADN , lo que puede provocar mutaciones . [8] [9] [10]

El fotoproducto 6–4 (pirimidina 6–4– pirimidona o pirimidina 6–4–pirimidinona) es una configuración de dímero alternativo que consiste en un enlace covalente simple que une el carbono en la posición 6 (C6) de un anillo de pirimidina y el carbono en la posición 4 (C4) del anillo de la base adyacente. [11] Este tipo de conversión ocurre con un tercio de la frecuencia de los CPD y tiene un mayor riesgo mutagénico . [12]

Un tercer tipo de lesión molecular es una pirimidinona de Dewar , resultante de la isomerización reversible de un fotoproducto 6-4 bajo una mayor exposición a la luz. [13]

Mutagénesis

La mutagénesis, el proceso de formación de mutaciones, está significativamente influenciada por las polimerasas de translesión que a menudo introducen mutaciones en sitios de dímeros de pirimidina. Esta ocurrencia se observa tanto en procariotas , a través de la respuesta SOS a la mutagénesis, como en eucariotas . A pesar de que las CPD de timina-timina son las lesiones más comunes inducidas por UV, las polimerasas de translesión muestran una tendencia a incorporar adeninas , lo que resulta en la replicación precisa de dímeros de timina la mayoría de las veces. Por el contrario, las citosinas que forman parte de las CPD son susceptibles a la desaminación , lo que lleva a una transición de citosina a timina, contribuyendo así al proceso de mutación. [14]

Reparación del ADN

Melanoma , un tipo de cáncer de piel

Los dímeros de pirimidina introducen cambios conformacionales locales en la estructura del ADN , que permiten el reconocimiento de la lesión por las enzimas reparadoras. [15] En la mayoría de los organismos (excluyendo los mamíferos placentarios como los humanos) pueden repararse mediante fotorreactivación. [16] La fotorreactivación es un proceso de reparación en el que las enzimas fotoliasas revierten los CPD mediante reacciones fotoquímicas . Además, algunas fotoliasas también pueden reparar 6-4 fotoproductos del daño del ADN inducido por UV. Las enzimas fotoliasas utilizan flavina adenina dinucleótido (FAD) como cofactor en el proceso de reparación. [17]

La dosis de UV que reduce una población de células de levadura de tipo salvaje a un 37% de supervivencia es equivalente (asumiendo una distribución de Poisson de impactos) a la dosis de UV que causa un promedio de un impacto letal a cada una de las células de la población. [18] El número de dímeros de pirimidina inducidos por genoma haploide a esta dosis se midió como 27.000. [18] Una cepa de levadura mutante defectuosa en las tres vías por las que se sabía que los dímeros de pirimidina se reparaban en la levadura también se probó para la sensibilidad a UV. Se encontró en este caso que solo uno o, como máximo, dos dímeros de pirimidina no reparados por genoma haploide son letales para la célula. [18] Estos hallazgos indican, por tanto, que la reparación de los dímeros de timina en la levadura de tipo salvaje es altamente eficiente.

La reparación por escisión de nucleótidos , a veces denominada "reactivación oscura", es un mecanismo más general para la reparación de lesiones y es la forma más común de reparación del ADN para los dímeros de pirimidina en humanos. Este proceso funciona mediante el uso de maquinaria celular para localizar los nucleótidos dimerizados y extirpar la lesión. Una vez que se elimina el CPD, hay un espacio en la cadena de ADN que debe llenarse. La maquinaria del ADN utiliza la cadena complementaria no dañada para sintetizar nucleótidos a partir de ella y, en consecuencia, llenar el espacio en la cadena previamente dañada. [6]

El xeroderma pigmentoso (XP) es una enfermedad genética rara en humanos en la que los genes que codifican las proteínas NER están mutados y dan como resultado una menor capacidad para combatir los dímeros de pirimidina que se forman como resultado del daño por rayos UV. Las personas con XP también tienen un riesgo mucho mayor de cáncer que otras, con un riesgo 5000 veces mayor de desarrollar cánceres de piel. [7] Algunas características y síntomas comunes del XP incluyen decoloración de la piel y la formación de múltiples tumores como resultado de la exposición a rayos UV.

Algunos organismos tienen otras formas de realizar reparaciones:

Otro tipo de mecanismo de reparación que se conserva en los seres humanos y otros no mamíferos es la síntesis translesional. Normalmente, la lesión asociada con el dímero de pirimidina impide que la maquinaria celular sintetice más allá del sitio dañado. Sin embargo, en la síntesis translesional, las polimerasas translesionales evitan la CPD y la maquinaria de replicación y transcripción puede continuar más allá de la lesión. Una ADN polimerasa translesional específica, la ADN polimerasa η, es deficiente en individuos con XPD. [20]

Efecto del protector solar tópico y efecto del protector solar absorbido

El daño directo del ADN se reduce con el uso de protector solar, lo que también reduce el riesgo de sufrir quemaduras solares. Cuando el protector solar está en la superficie de la piel, filtra los rayos UV, lo que atenúa la intensidad. Incluso cuando las moléculas del protector solar han penetrado en la piel, protegen contra el daño directo del ADN, porque la luz UV es absorbida por el protector solar y no por el ADN. [21] El protector solar funciona principalmente absorbiendo la luz UV del sol mediante el uso de compuestos orgánicos, como la oxibenzona o la avobenzona. Estos compuestos son capaces de absorber la energía UV del sol y pasar a estados de mayor energía. Finalmente, estas moléculas vuelven a estados de menor energía y, al hacerlo, la energía inicial de la luz UV puede transformarse en calor. Este proceso de absorción funciona para reducir el riesgo de daño del ADN y la formación de dímeros de pirimidina. La luz UVA constituye el 95% de la luz UV que llega a la tierra, mientras que la luz UVB representa solo alrededor del 5%. La luz UVB es la forma de luz UV responsable del bronceado y las quemaduras. Los protectores solares actúan como protectores tanto de los rayos UVA como de los UVB. En general, las quemaduras solares son un ejemplo de los daños que los rayos UV provocan en el ADN, y estos daños pueden manifestarse en forma de especies de radicales libres, así como de dimerización de nucleótidos adyacentes. [22]

Véase también

Referencias

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