Receptor de prostaglandina DP2

Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens
PTGDR2
Identificadores
AliasPTGDR2 , CD294, CRTH2, DL1R, DP2, GPR44, receptor 2 de prostaglandina D2
Identificaciones externasOMIM : 604837; MGI : 1330275; HomoloGene : 3508; Tarjetas genéticas : PTGDR2; OMA :PTGDR2 - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

11251

14764

Conjunto

ENSG00000183134

ENSMUSG00000034117

Protección unificada

Q9Y5Y4

Q9Z2J6

RefSeq (ARNm)

Número nuevo_004778

Número nuevo_009962

RefSeq (proteína)

NP_004769

NP_034092

Ubicación (UCSC)Crónica 11: 60,85 – 60,86 MbCrónicas 19: 10.91 – 10.92 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
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El receptor 2 de prostaglandina D 2 ( DP 2 o CRTH2 ) es una proteína humana codificada por el gen PTGDR2 y GPR44. [5] DP 2 también ha sido designado como CD294 ( grupo de diferenciación 294). Es un miembro de la clase de receptores de prostaglandina que se unen y responden a varias prostaglandinas . DP 2 junto con el receptor de prostaglandina DP 1 son receptores para prostaglandina D 2 (PGD 2 ). La activación de DP 2 por PGD 2 u otros ligandos receptores afines se ha asociado con ciertas respuestas fisiológicas y patológicas, particularmente aquellas asociadas con alergia e inflamación, en modelos animales y ciertas enfermedades humanas.

Gene

El gen PTGDR2 se encuentra en el cromosoma humano 11 en la posición q12.2 (es decir, 11q12.2). Consta de dos intrones y tres exones y codifica para un receptor acoplado a proteína G (GPCR) compuesto por 472 aminoácidos. DP 2 está relacionado con miembros de la clase de factor quimiotáctico de GPCR, compartiendo una identidad de secuencia de aminoácidos del 29% con el receptor C5a , el receptor de péptidos formilo 1 y el receptor de péptidos formilo 2. DP 2 tiene poca o ninguna relación de secuencia de aminoácidos con los otros ocho receptores de prostanoide (ver Receptor de eicosanoides#Receptores de prostanoide ). [6] [7]

Expresión

Se descubrió que el DP 2 estimula el movimiento dirigido o quimiotaxis de las células T auxiliares humanas de tipo 2 (consulte el modelo de células T auxiliares Th1/Th2 para las células T auxiliares ) al unirse a un receptor inicialmente denominado GPR44 y luego CRTH2 (por molécula homóloga del receptor de hemoatrayente C expresada en células T auxiliares de tipo 2 ). Además de estas células T auxiliares, el ARN mensajero del DP 2 también se expresa en basófilos humanos , eosinófilos , una subpoblación de células T citotóxicas (es decir, células T CD8+), tálamo , ovario y bazo y, en el sistema nervioso central , en la corteza frontal, la protuberancia , el hipocampo y, en niveles inferiores, el hipotálamo y el núcleo caudado / putamen . Estas transcripciones también se detectan en el hígado fetal y el timo . [8] [7] [9]

Ligandos

Ligandos activadores

Las siguientes prostaglandinas estándar tienen las siguientes afinidades y potencias relativas en la unión y activación de DP 2 : PGD 2 >> PGF2alfa = PGE2 > PGI2 = tromboxano A2 . Las prostaglandinas de ciclopentenona , PGJ2, Δ12-PGJ2 y 15-d-Δ12,14-PGJ2 son derivados de PGD 2 formados espontáneamente o facilitados por proteínas que se generan tanto in vitro como in vivo; estos derivados tienen afinidades de unión y potencias de activación en DP 2 que son similares a PGD 2 . Los estudios sugieren que al menos algunos, si no la mayoría o todos los efectos citotóxicos de los derivados de prostaglandinas de ciclopentenona de PGD 2 actúan independientemente de DP2. Ciertos metabolitos y derivados de PGD 2 , a saber, 13,14-dihidro-15-ceto-PGD2 y 15(S)-15-metil-PGD2, son aproximadamente 10 veces menos activos que PGD 2, mientras que el fármaco indometacina es débil en la activación de DP 2. [9 ]

Ligandos inhibidores

Los siguientes compuestos son antagonistas selectivos de los receptores de DP 2 y, por lo tanto, inhiben la activación de DP 2 : fevipiprant , setipiprant , ADC-3680, AZD-1981, MK-1029, MK-7246, OC-459, OC000459, QAV-680 y TM30089. Ramatroban y vidupiprant son antagonistas no selectivos (es decir, se sabe que influyen en otros receptores) de DP 2 . [9]

Mecanismos de activación celular

Los receptores acoplados a proteína G (GPCR), como DP 2, son proteínas integrales de membrana que, cuando están unidas por sus ligandos cognados (o, en algunos casos, incluso cuando no están unidas a ligando y, por lo tanto, actúan de manera continua de manera constitutiva {ver Receptor (bioquímica)#Actividad constitutiva }), movilizan uno o más tipos de proteínas G heterotriméricas . DP 2 se clasifica como un receptor prostanoide "contráctil" ya que puede causar la contracción del músculo liso. Como lo demuestra su descubrimiento inicial como receptor de PGD 2 en células T auxiliares tipo 2, el DP 2 activado desencadena que las proteínas G heterotriméricas unidas a la subunidad alfa de Gi se disocien en su componente a) Las subunidades alfa de Gi (también denominadas subunidades α de Gi ) inhiben la adenilil ciclasa b) El complejo de subunidades G beta-gamma (G βγ ) tiene muchas funciones potenciales, incluida la simulación de la fosfolipasa C para escindir el trifosfato de fosfatidilinositol en trifosfato de inositol (IP3) y diacilglicerol (DAG), la inhibición o estimulación de la adenilil ciclasa según la isoforma, la activación de los canales GIRK y la activación de GRK. El IP3 eleva los niveles citosólicos de Ca 2 regulando así las vías de señalización sensibles al Ca 2 ; el DAG activa ciertas enzimas de la proteína quinasa C (PKC) que fosforilan y, por lo tanto, regulan las proteínas objetivo involucradas en la señalización celular; y la adenil ciclasa convierte el AMP en AMP cíclico (cAMP), regulando así negativamente las proteínas sensibles al cAMP implicadas en la señalización celular. [10] [11] Simultáneamente con la movilización de estas vías, la DP 2 activada también moviliza las quinasas del receptor acoplado a proteína G (GRK, GRK2, GRK3 y/o GRK6) y la arrestina -2 (también denominada arrestina beta 1 o β-arrestina). Las GRK, junto con las PKC activadas por DAG, fosforilan la DP 2 para promover su internalización, mientras que la arrestina-2 inhibe a la DP 2 de activar aún más las proteínas G heterotriméricas, al tiempo que vincula a la DP 2 con elementos, la clatrina y el adaptador de clatrina AP2 , de la maquinaria de internalización del receptor. Estas vías hacen que DP 2 sea incapaz de movilizar proteínas G heterotriméricas [12], lo que hace que la célula sea menos sensible o insensible a una mayor estimulación por parte de los ligandos DP. El proceso, denominadoLa desensibilización homóloga actúa como un limitador fisiológico de las respuestas celulares a los activadores de DP 2. [12] [13] [14]

Función

Alergia

Los ligandos que activan DP 2 estimulan la quimiotaxis in vitro (es decir, la migración dirigida) de los leucocitos activos en la mediación de las respuestas alérgicas, a saber, eosinófilos , basófilos y células Th2 . La activación de DP 2 también estimula a los eosinófilos y basófilos para que liberen los numerosos elementos proalérgicos de sus gránulos al medio extracelular. [10] La activación inducida por ligando de DP 2 tiene actividades similares in vivo : estimula la acumulación y activación de eosinófilos, basófilos y células Th2 en sitios de inflamación naciente en modelos animales. [11] PGD 2 , actuando a través de DP 2 , estimula la quimiotaxis in vitro de las células CD8+ , aunque no se ha aclarado la contribución de esto a la función in vivo de DP 2. [15]

Se ha demostrado que los antagonistas del receptor PDP 2 inducen reacciones alérgicas en las vías respiratorias de ratones y ovejas, así como en las vías respiratorias y la nariz de cobayas. [15]

Los ratones modificados genéticamente para ser deficientes en DP 2 (es decir, ratones DP2 −/- ) son defectuosos en el montaje de respuestas asmáticas en modelos de: a) asma inducida por alérgenos, b) alergia dérmica, c) liberación de ACTH y cortisol en respuesta a estímulos inflamatorios, y c) percepción de dolor causado por inflamación en tejidos periféricos. [10] [11] [16] Los ratones DP2 −/- también son altamente resistentes a la sepsis bacteriana gram (-) causada por la ligadura y punción cecal; el efecto protector se asoció con una menor carga bacteriana y una menor producción de citocinas proinflamatorias (es decir, TNF-α, IL-6 y CCL3) y una mayor producción de una citocina antiinflamatoria (IL-10). [8]

Embriogénesis

Los estudios realizados en ratones deficientes en el gen Dp2 (es decir, Dp2 −/- ) indican que el DP2 es esencial para controlar los genes del ciclo celular en los testículos fetales que contribuyen a la detención del proceso mitótico y a la diferenciación de las células germinales. Este control implica, al menos en parte, la activación dependiente del DP2 del marcador de células germinales masculinas Nanos2 y la inhibición de la meiosis a través de la represión de Stra8. [17]

Estudios de genómica humana

El haplotipo 1544G-1651G en la región 3' no traducida del gen DP2 aumentó la estabilidad del ARNm del gen ; este haplotipo se ha asociado con una mayor incidencia de asma en la población china y en estudios de muestreo africanos pero no japoneses. [18] [19] La variante de polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) rs11571288 C/G [20] de DP 2 se ha asociado con un aumento en el porcentaje de eosinófilos circulantes, un aumento en la expresión de DP 2 por estas células, una mayor tasa de diferenciación de células precursoras a células Th2 en cultivo, una mayor producción de citocinas Th2 (es decir, IL-4 e IL-13 ) por estas células y una mayor incidencia de asma en una muestra de canadienses caucásicos multiétnicos. [18] [21]

Estudios clínicos

Enfermedades alérgicas

El setipiprant (ACT-129968), un antagonista selectivo y activo por vía oral del receptor DP 2 , demostró ser bien tolerado y razonablemente eficaz para reducir las respuestas de las vías respiratorias inducidas por alérgenos en ensayos clínicos con pacientes asmáticos . [22] [23] Sin embargo, el fármaco, si bien respalda el concepto de que el DP 2 contribuye a la enfermedad asmática, no mostró una ventaja suficiente sobre los fármacos existentes y se suspendió su desarrollo posterior para esta aplicación (véase setipiprant ). [24]

Los pacientes con urticaria espontánea crónica presentan una expresión significativamente menor del receptor DP 2 2 en la superficie de la membrana de sus eosinófilos y basófilos sanguíneos, un resultado totalmente consistente con la activación inicial de este receptor y su posterior desensibilización (consulte la sección anterior sobre "Mecanismos de activación celular"). [25] El antagonista del receptor DP 2 , AZD1981, se encuentra en un ensayo clínico de fase 2 para el tratamiento de la urticaria idiopática crónica. [26]

Se acaba de completar o está en curso, respectivamente, un estudio de prueba de concepto, aleatorizado, parcialmente ciego, controlado con placebo, cruzado de dos vías que compara la eficacia del antagonista del receptor DP 2 , QAV680, en el tratamiento de la rinitis alérgica [27] y un estudio sobre la eficacia de OC000459, un antagonista del receptor DP 2 , en la reducción de la exacerbación del asma inducida por la infección por rinovirus inducida experimentalmente en sujetos [28] .

Otras enfermedades y afecciones

Calvicie

Actuando a través de DP 2 , PGD 2 puede inhibir el crecimiento del cabello, lo que sugiere que este receptor es un objetivo potencial para el tratamiento de la calvicie. [29] Un fármaco potencial para bloquear el receptor DP 2 y, por lo tanto, mejorar la calvicie es el compuesto setipiprant . [30] Se está realizando un estudio de fase 2A para evaluar la seguridad, tolerabilidad y eficacia del setipiprant oral en relación con un placebo en hombres de 18 a 49 años con alopecia androgenética . [31]

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .

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