Protocadherina
Protocadherina, citoplasmática
Organización del dominio de diferentes tipos de cadherinas que muestra características únicas de las protocadherinas: el dominio extracelular es más largo y el dominio intracelular carece de unión con el citoesqueleto.
Identificadores
SímboloPDCH
PfamPF08374
InterprofesionalIPR013585
Membranoma114
Estructuras de proteínas disponibles:
Pfam  estructuras / ECOD  
APPDB RCSB; PDBj
PDBsumaResumen de la estructura

Las protocadherinas ( Pcdhs ) son el subgrupo más grande de mamíferos de la superfamilia de cadherinas de proteínas de adhesión celular homofílicas. [1] Fueron descubiertas por el grupo de Shintaro Suzuki, cuando utilizaron PCR para encontrar nuevos miembros de la familia de las cadherinas. Los fragmentos de PCR que correspondían a las protocadherinas se encontraron en especies de vertebrados e invertebrados. [2] Esta prevalencia en una amplia gama de especies sugirió que los fragmentos eran parte de una cadherina antigua y, por lo tanto, se denominaron "protocadherinas" como las "primeras cadherinas". De los aproximadamente 70 genes Pcdh identificados en los genomas de mamíferos, más de 50 se encuentran en grupos de genes estrechamente vinculados en el mismo cromosoma. [3] Hasta hace poco, se asumía que este tipo de organización sólo se puede encontrar en vertebrados, [3] pero Octopus bimaculoides tiene 168 genes, de los cuales casi tres cuartas partes se encuentran en grupos en tándem, y los dos grupos más grandes comprenden 31 y 17 genes, respectivamente. [4]

Clasificación

En los mamíferos, se han definido dos tipos de genes Pcdh: los Pcdh no agrupados que se encuentran dispersos por todo el genoma; y los Pcdh agrupados organizados en tres grupos de genes denominados α, β, γ que en el genoma del ratón comprenden 14, 22 y 22, respectivamente, grandes exones variables dispuestos en tándem. Cada exón se transcribe a partir de su promotor propietario y codifica: el dominio extracelular completo, un dominio transmembrana y un dominio intracelular corto y variable de la proteína Pcdh correspondiente que difiere del dominio intracelular de Cadherina debido a la falta de unión al citoesqueleto a través de las cateninas . [5]

Además, estos genes Pcdh agrupados se expresan predominantemente en el sistema nervioso en desarrollo [2] y dado que diferentes subconjuntos de genes Pcdhs se expresan de manera diferencial en neuronas individuales, puede surgir una vasta diversidad de la superficie celular a partir de esta expresión combinatoria. [5] Esto ha llevado a la especulación y, además, a la propuesta de que Pcdhs puede proporcionar un código de dirección sináptica para la conectividad neuronal o un código de barras de una sola célula para el autorreconocimiento/autoevitación similar al atribuido a las proteínas DSCAM de los invertebrados. Aunque las DSCAM de vertebrados carecen de la diversidad de sus contrapartes de invertebrados, la transcripción selectiva de isoformas individuales de Pcdh se puede lograr mediante la elección del promotor seguida de un empalme cis alternativo del pre-ARNm, lo que aumenta el número de combinaciones posibles.

Función

Interacciones homofílicas y señalización intracelular

Las proteínas Pcdhs agrupadas se detectan en todo el soma neuronal, las dendritas y los axones y se observan en las sinapsis y los conos de crecimiento. [6] [7] [8] [9] [10] Al igual que las cadherinas clásicas, también se ha demostrado que los miembros de la familia Pcdhs median la adhesión célula-célula en ensayos basados ​​en células [11] [12] [13] y la mayoría de ellos demostraron participar en transinteracciones homofílicas. [14] Schreiner y Weiner [14] demostraron que las proteínas Pcdhα y γ pueden formar complejos multiméricos. Si las tres clases de Pcdhs pudieran participar en la multimerización de isoformas de Pcdhs expresadas estocásticamente, entonces las neuronas podrían producir una gran cantidad de unidades de interacción homofílica distintas, amplificando significativamente la diversidad de la superficie celular más que la proporcionada por la expresión génica estocástica sola.

En cuanto al dominio citoplasmático, las tres clases de proteínas Pcdhs agrupadas son diferentes, aunque están estrictamente conservadas en la evolución de los vertebrados, lo que sugiere una función celular conservada. [5] Esto es corroborado por un gran número de otras proteínas interactuantes, incluyendo fosfatasas, quinasas, moléculas de adhesión y proteínas sinápticas [15] El dominio citoplasmático también media la retención intracelular, una propiedad que distingue a las protocadherinas agrupadas de las cadherinas clásicas relacionadas. [16] Además, se demostró que las Pcdhs son procesadas proteolíticamente por el complejo γ-secretasa , [17] [18] que libera fragmentos intracelulares solubles en el citoplasma que podrían tener una amplia gama de funciones, como actuar localmente en el citoplasma y/o incluso regular la expresión génica de manera similar a otras proteínas de la superficie celular como Notch y N-cadherina . Dado que estas moléculas están involucradas en muchos procesos de desarrollo como la guía axonal y la arborización dendrítica , las mutaciones en los genes Pcdhs y su expresión pueden desempeñar un papel en el síndrome de Down , el síndrome de Rett y el síndrome del cromosoma X frágil , [19] la esquizofrenia [20] y las enfermedades neurodegenerativas [21].

El dominio citoplasmático de Pcdh-alfa se puede dividir en dos tipos específicos. Ambos potencian las interacciones homofílicas. Se asocian con el neurofilamento M y la fascina respectivamente. [22]

Genes humanos

Véase también

Referencias

  1. ^ Hulpiau P, van Roy F (febrero de 2009). "Evolución molecular de la superfamilia de las cadherinas". Revista internacional de bioquímica y biología celular . 41 (2): 349–69. doi :10.1016/j.biocel.2008.09.027. PMID  18848899.
  2. ^ ab Sano K, Tanihara H, Heimark RL, Obata S, Davidson M, St John T, Taketani S, Suzuki S (junio de 1993). "Protocadherinas: una gran familia de moléculas relacionadas con las cadherinas en el sistema nervioso central". The EMBO Journal . 12 (6): 2249–56. doi :10.1002/j.1460-2075.1993.tb05878.x. PMC 413453 . PMID  8508762. 
  3. ^ ab Chen WV, Alvarez FJ, Lefebvre JL, Friedman B, Nwakeze C, Geiman E, Smith C, Thu CA, Tapia JC, Tasic B, Sanes JR, Maniatis T (agosto de 2012). "Importancia funcional de la diversificación de isoformas en el grupo de genes de la protocadherina gamma". Neuron . 75 (3): 402–9. doi :10.1016/j.neuron.2012.06.039. PMC 3426296 . PMID  22884324. 
  4. ^ Albertin, Caroline B.; Simakov, Oleg; Mitros, Therese; Wang, Z. Yan; Pungor, Judit R.; Edsinger-Gonzales, Eric; Brenner, Sydney; Ragsdale, Clifton W.; Rokhsar, Daniel S. (agosto de 2015). "El genoma del pulpo y la evolución de las novedades neurales y morfológicas de los cefalópodos". Nature . 524 (7564): 220–224. Bibcode :2015Natur.524..220A. doi :10.1038/nature14668. ISSN  0028-0836. PMC 4795812 . PMID  26268193. 
  5. ^ abc Chen WV, Maniatis T (agosto de 2013). "Protocadherinas agrupadas". Desarrollo . 140 (16): 3297–302. doi :10.1242/dev.090621. PMC 3737714 . PMID  23900538. 
  6. ^ Kohmura N, Senzaki K, Hamada S, Kai N, Yasuda R, Watanabe M, Ishii H, Yasuda M, Mishina M, Yagi T (junio de 1998). "Diversidad revelada por una nueva familia de cadherinas expresadas en neuronas en un complejo sináptico". Neurona . 20 (6): 1137–51. doi : 10.1016/s0896-6273(00)80495-x . PMID  9655502.
  7. ^ Wang X, Weiner JA, Levi S, Craig AM, Bradley A, Sanes JR (diciembre de 2002). "Las protocadherinas gamma son necesarias para la supervivencia de las interneuronas espinales". Neuron . 36 (5): 843–54. doi : 10.1016/s0896-6273(02)01090-5 . PMID  12467588.
  8. ^ Kallenbach S, Khantane S, Carroll P, Gayet O, Alonso S, Henderson CE, Dudley K (junio de 2003). "Los cambios en la distribución subcelular de las proteínas protocadherina gamma acompañan la maduración de las neuronas espinales". Journal of Neuroscience Research . 72 (5): 549–56. doi :10.1002/jnr.10618. PMID  12749019. S2CID  41159576.
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  10. ^ Junghans D, Heidenreich M, Hack I, Taylor V, Frotscher M, Kemler R (febrero de 2008). "Localización postsináptica y diferencial de subtipos neuronales de protocadherina beta16 en el sistema nervioso central de los mamíferos". Revista Europea de Neurociencia . 27 (3): 559–71. doi :10.1111/j.1460-9568.2008.06052.x. PMID  18279309. S2CID  24229102.
  11. ^ Obata S, Sago H, Mori N, Rochelle JM, Seldin MF, Davidson M, St John T, Taketani S, Suzuki ST (diciembre de 1995). "La protocadherina Pcdh2 muestra propiedades similares a las de las cadherinas clásicas, pero distintas de ellas". Journal of Cell Science . 108 (Pt 12) (12): 3765–73. doi :10.1242/jcs.108.12.3765. PMID  8719883.
  12. ^ Frank M, Ebert M, Shan W, Phillips GR, Arndt K, Colman DR, Kemler R (agosto de 2005). "Expresión diferencial de gamma-protocadherinas individuales durante el desarrollo del cerebro del ratón". Neurociencias moleculares y celulares . 29 (4): 603–16. doi :10.1016/j.mcn.2005.05.001. PMID  15964765. S2CID  40074917.
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Lectura adicional

  • Han MH, Lin C, Meng S, Wang X (enero de 2010). "El análisis proteómico revela funciones superpuestas de protocadherinas agrupadas". Molecular & Cellular Proteomics . 9 (1): 71–83. doi : 10.1074/mcp.M900343-MCP200 . PMC  2808268 . PMID  19843561.
  • Sotomayor M, Gaudet R, Corey DP (septiembre de 2014). "Ordenando una superfamilia promiscua: hacia la conectómica de cadherinas". Tendencias en biología celular . 24 (9): 524–36. doi :10.1016/j.tcb.2014.03.007. PMC  4294768 . PMID  24794279.
  • Pancho A, Aerts T, Mitsogiannis MD, Seuntjens E (junio de 2020). "PProtocadherinas en la encrucijada de vías de señalización". Fronteras de la neurociencia molecular . 13 : 117. doi : 10.3389/fnmol.2020.00117 . PMC  7339444 . PMID  32694982.
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