Subunidad proteolítica de la proteasa Clp dependiente de ATP
Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens
CLPP
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasCLPP , PRLTS3, DFNB81, subunidad proteolítica de la peptidasa de la matriz mitocondrial caseinolítica
Identificaciones externasOMIM : 601119; MGI : 1858213; HomoloGene : 4385; Tarjetas genéticas : CLPP; OMA :CLPP - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

8192

53895

Conjunto

ENSG00000125656

ENSMUSG00000002660

Protección unificada

Q16740

O88696

RefSeq (ARNm)

NM_006012

NM_017393

RefSeq (proteína)

NP_006003

NP_059089

Ubicación (UCSC)Crónicas 19:6.36 – 6.37 MbCrónicas 17: 57.3 – 57.3 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
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La subunidad proteolítica de la proteasa Clp dependiente de ATP (ClpP) es una enzima que en los humanos está codificada por el gen CLPP . [5] [6] Esta proteína es un componente esencial para formar el complejo proteico de la proteasa Clp ( Endopeptidasa Clp ).

Estructura

La enzima ClpP es una serina proteasa altamente conservada presente en todas las bacterias y también se encuentra en las mitocondrias y cloroplastos de las células eucariotas. [7] [8] El monómero ClpP está plegado en tres subdominios: el "asa", la "cabeza" globular y la región N-terminal. Por sí mismo, ClpP puede ensamblarse en un complejo tetradecámero (14 miembros) y formar una cámara proteolítica cerrada. Un complejo de proteasa Clp completamente ensamblado tiene una estructura en forma de barril en la que dos anillos apilados de subunidades proteolíticas (ClpP o ClpQ) están intercalados entre dos anillos o cubiertos por un anillo de subunidades chaperonas activas por ATPasa (ClpA, ClpC, ClpE, ClpX o ClpY). ClpXP está presente en casi todas las bacterias, mientras que ClpA se encuentra en las bacterias Gram-negativas, ClpC en las bacterias Gram-positivas y las cianobacterias. ClpAP, ClpXP y ClpYQ coexisten en E. Coli, mientras que en humanos solo está presente el complejo ClpXP. [9]

Algunas bacterias tienen múltiples ClpP, como P. aeruginosa , que tiene dos isoformas de ClpP distintas, ClpP1 y ClpP2. Estas isoformas tienen diferencias en el ensamblaje y las características funcionales. P. aeruginosa produce dos formas de la peptidasa ClpP, PaClpP1 14 y PaClpP1 7 P2 7 , que en complejo con ClpX o ClpA forman proteasas funcionales. PaClpP2 no es capaz de formar una peptidasa activa por sí sola, pero necesita que PaClpP1 esté activa. [10]

Función

En bacterias, se ha demostrado que ClpP es capaz de escindir proteínas de longitud completa sin estar asociada con ClpA, pero la degradación es a un ritmo mucho más lento. La proteasa Clp completamente funcional requiere la participación de la ATPasa AAA+ . Estas chaperonas ClpX reconocen, despliegan y transfieren sustratos proteicos al núcleo proteolítico formado por el tetradecámero ClpP. Los sitios proteolíticos de las subunidades ClpP contienen surcos hidrofóbicos que reclutan sustrato y alojan la tríada catalítica Asp-His-Ser. [11] En varias bacterias, como E. coli , las proteínas marcadas con el péptido SsrA (ANDENYALAA) codificado por tmRNA son digeridas por las proteasas Clp. [12] Las proteasas se dirigen a proteínas dañadas o mal plegadas, factores de transcripción y proteínas de señalización en bacterias para coordinar respuestas celulares complejas y, por lo tanto, tienen una importancia sólida para la fisiología y la virulencia de las bacterias. [13]

En P. aeruginosa, ClpP1 se expresa de forma constitutiva durante el crecimiento, mientras que la expresión de ClpP2 se induce 10 veces en la fase estacionaria. El factor de transcripción de detección de quórum LasR activa la expresión de ClpP2 en la fase estacionaria. ClpP1 y ClpP2 tienen especificidades de escisión diferenciales que contribuyen a la actividad peptidasa total de PaClpP1 7 P2 7 . La acción de la peptidasa y la proteasa de PaClpP1 7 P2 7 produce productos de escisión que mejoran la formación de biopelículas en P. aeruginosa . [10]

La proteína codificada por este gen pertenece a la familia de las peptidasas S14 e hidroliza las proteínas en péptidos pequeños en presencia de ATP y magnesio. La proteína se transporta a la matriz mitocondrial y se asocia con la membrana mitocondrial interna. [6]

Importancia clínica

La proteasa ClpP es una de las principales responsables del sistema de control de calidad de las proteínas mitocondriales y de la eliminación de proteínas dañadas o mal plegadas en la matriz mitocondrial. Los defectos en las proteasas Clp mitocondriales se han asociado con la progresión de enfermedades neurodegenerativas, mientras que la regulación positiva de las proteasas ClpP se ha relacionado con la prevención del envejecimiento prematuro. [14]

Recientemente se observaron mutaciones recesivas de CLPP en la variante humana de Perrault asociadas con insuficiencia ovárica y pérdida auditiva neurosensorial, en paralelo con retraso del crecimiento. El fenotipo clínico estuvo acompañado por la acumulación de ClpP asociada a la chaperona ClpX, ARNmt y factores inflamatorios. La causa patológica de la enfermedad probablemente implica una depuración deficiente de los componentes mitocondriales y la destrucción inflamatoria del tejido. [15]

Se ha demostrado que ClpP se expresa en exceso en las células tumorales de un subconjunto de pacientes con cáncer. Esto puede ser aprovechado por agentes terapéuticos, incluida la hiperactivación de ClpP para causar la letalidad selectiva de las células cancerosas. [16]

Las proteasas intracelulares tienen un papel en la virulencia bacteriana. La eliminación de ClpP causa inhibición del crecimiento o pérdida de virulencia en muchas especies bacterianas, lo que las convierte en un buen objetivo para el desarrollo de nuevos agentes antimicrobianos. Actualmente no hay agentes antimicrobianos aprobados que se dirijan a las proteasas bacterianas. [17] PaClpP2 es necesario para el desarrollo adecuado de la biopelícula en el patógeno oportunista P. aeruginosa . La eliminación de PaClpP2 o la mutación del sitio activo de PaClpP2 disminuyen notablemente el espesor de la biopelícula de P. aeruginosa . Este hallazgo tiene relevancia en el desarrollo de nuevos agentes antimicrobianos contra P. aeruginosa. [10]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000125656 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000002660 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Bross P, Andresen BS, Knudsen I, Kruse TA, Gregersen N (diciembre de 1995). "Proteasa ClpP humana: secuencia de ADNc, expresión específica de tejido y asignación cromosómica del gen". FEBS Letters . 377 (2): 249–252. doi : 10.1016/0014-5793(95)01353-9 . PMID  8543061. S2CID  22019074.
  6. ^ ab "Gen Entrez: CLPP ClpP peptidasa caseinolítica, dependiente de ATP, homólogo de la subunidad proteolítica (E. coli)".
  7. ^ Katayama-Fujimura Y, Gottesman S, Maurizi MR (abril de 1987). "Una proteasa dependiente de ATP de múltiples componentes de Escherichia coli". The Journal of Biological Chemistry . 262 (10): 4477–4485. doi : 10.1016/S0021-9258(18)61217-7 . PMID  3549708.
  8. ^ Corydon TJ, Bross P, Holst HU, Neve S, Kristiansen K, Gregersen N, Bolund L (abril de 1998). "Un homólogo humano de la proteasa caseinolítica ClpP de Escherichia coli: expresión recombinante, procesamiento intracelular y localización subcelular". The Biochemical Journal . 331 (Pt 1) (1): 309–316. doi :10.1042/bj3310309. PMC 1219353 . PMID  9512494. 
  9. ^ Hamon MP, Bulteau AL, Friguet B (septiembre de 2015). "Proteasas mitocondriales y control de calidad de proteínas en el envejecimiento y la longevidad". Ageing Research Reviews . 23 (Pt A): 56–66. doi :10.1016/j.arr.2014.12.010. PMID  25578288. S2CID  205667759.
  10. ^ abc Mawla GD, Hall BM, Cárcamo-Oyarce G, Grant RA, Zhang JJ, Kardon JR, et al. (junio de 2021). "La actividad de la peptidasa ClpP1P2 promueve la formación de biopelículas en Pseudomonas aeruginosa". Microbiología molecular . 115 (6): 1094–1109. doi :10.1111/mmi.14649. PMC 8141546 . PMID  33231899. 
  11. ^ Wang J, Hartling JA, Flanagan JM (noviembre de 1997). "La estructura de ClpP a una resolución de 2,3 A sugiere un modelo para la proteólisis dependiente de ATP". Cell . 91 (4): 447–456. doi : 10.1016/s0092-8674(00)80431-6 . PMID  9390554. S2CID  14136820.
  12. ^ Gottesman S, Roche E, Zhou Y, Sauer RT (mayo de 1998). "Las proteasas ClpXP y ClpAP degradan proteínas con colas peptídicas carboxiterminales añadidas por el sistema de etiquetado SsrA". Genes & Development . 12 (9): 1338–1347. doi :10.1101/gad.12.9.1338. PMC 316764 . PMID  9573050. 
  13. ^ Hall BM, Breidenstein EB, de la Fuente-Núñez C, Reffuveille F, Mawla GD, Hancock RE, Baker TA (febrero de 2017). O'Toole G (ed.). "Dos isoformas de la peptidasa Clp en Pseudomonas aeruginosa controlan distintos aspectos de la fisiología celular". Journal of Bacteriology . 199 (3). doi :10.1128/JB.00568-16. PMC 5237113 . PMID  27849175. 
  14. ^ Luce, K; Weil, AC; Osiewacz, HD (2010). "Sistemas de control de calidad de proteínas mitocondriales en el envejecimiento y la enfermedad". Metabolismo proteico y homeostasis en el envejecimiento . Avances en medicina experimental y biología. Vol. 694. págs. 108–25. doi :10.1007/978-1-4419-7002-2_9. ISBN 978-1-4419-7001-5. Número de identificación personal  20886760.
  15. ^ Gispert S, Parganlija D, Klinkenberg M, Dröse S, Wittig I, Mittelbronn M, et al. (diciembre de 2013). "La pérdida de la peptidasa mitocondrial Clpp conduce a infertilidad, pérdida de audición y retraso del crecimiento a través de la acumulación de CLPX, ADNmt y factores inflamatorios". Human Molecular Genetics . 22 (24): 4871–4887. doi : 10.1093/hmg/ddt338 . PMC 7108587 . PMID  23851121. 
  16. ^ Ishizawa J, Zarabi SF, Davis RE, Halgas O, Nii T, Jitkova Y, et al. (mayo de 2019). "La proteólisis mediada por ClpP mitocondrial induce letalidad selectiva de células cancerosas". Cancer Cell . 35 (5): 721–737.e9. doi :10.1016/j.ccell.2019.03.014. PMC 6620028 . PMID  31056398. 
  17. ^ Culp, Elizabeth; Wright, Gerard D. (abril de 2017). "Proteasas bacterianas, dianas farmacológicas antimicrobianas sin explotar". The Journal of Antibiotics . 70 (4): 366–377. doi : 10.1038/ja.2016.138 . ISSN  1881-1469. PMID  27899793. S2CID  31720089.

Lectura adicional

  • Kang SG, Dimitrova MN, Ortega J, Ginsburg A, Maurizi MR (octubre de 2005). "El ClpP mitocondrial humano es un heptámero estable que se ensambla en un tetradecámero en presencia de ClpX". The Journal of Biological Chemistry . 280 (42): 35424–35432. doi : 10.1074/jbc.M507240200 . PMID  16115876.
  • Kang SG, Maurizi MR, Thompson M, Mueser T, Ahvazi B (diciembre de 2004). "La cristalografía y la mutagénesis apuntan a un papel esencial del extremo N de la ClpP mitocondrial humana". Journal of Structural Biology . 148 (3): 338–352. doi :10.1016/j.jsb.2004.07.004. PMID  15522782.
  • Kang SG, Ortega J, Singh SK, Wang N, Huang NN, Steven AC, Maurizi MR (junio de 2002). "Complejos proteolíticos funcionales de la proteasa dependiente de ATP mitocondrial humana, hClpXP". The Journal of Biological Chemistry . 277 (23): 21095–21102. doi : 10.1074/jbc.M201642200 . PMID  11923310.
  • de Sagarra MR, Mayo I, Marco S, Rodríguez-Vilariño S, Oliva J, Carrascosa JL, Castañ JG (octubre de 1999). "Localización mitocondrial y estructura oligomérica de HClpP, el homólogo humano de E. coli ClpP". Revista de biología molecular . 292 (4): 819–825. doi :10.1006/jmbi.1999.3121. PMID  10525407.
  • Corydon TJ, Bross P, Holst HU, Neve S, Kristiansen K, Gregersen N, Bolund L (abril de 1998). "Un homólogo humano de la proteasa caseinolítica ClpP de Escherichia coli: expresión recombinante, procesamiento intracelular y localización subcelular". The Biochemical Journal . 331 (Parte 1) (Parte 1): 309–316. doi :10.1042/bj3310309. PMC  1219353 . PMID  9512494.
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