Privilegio inmunológico

Ciertos sitios del cuerpo de los mamíferos tienen privilegio inmunológico (no tienen inmunidad), lo que significa que pueden tolerar la introducción de antígenos sin provocar una respuesta inmunitaria inflamatoria . Normalmente, el cuerpo reconoce los injertos de tejido como antígenos extraños y los ataca el sistema inmunológico . Sin embargo, en los sitios con privilegio inmunológico, los injertos de tejido pueden sobrevivir durante períodos prolongados sin que se produzca el rechazo . ^[1] Los sitios inmunológicamente privilegiados incluyen:

• Los ojos
• La placenta y el feto
• Los testículos
• El sistema nervioso central

También se cree que el privilegio inmunológico ocurre en cierta medida o puede inducirse en el cartílago articular . ^{[2] [3] [4]} Antes se pensaba que esto también incluía el cerebro , pero ahora se sabe que esto es incorrecto, ya que se ha demostrado que las células inmunes del sistema nervioso central contribuyen al mantenimiento de la neurogénesis y las habilidades de aprendizaje espacial en la edad adulta. ^[5]

Se cree que el privilegio inmunológico es una adaptación evolutiva para proteger las estructuras vitales de los efectos potencialmente dañinos de una respuesta inmunitaria inflamatoria. La inflamación en el cerebro o en los ojos puede provocar la pérdida de la función de un órgano, mientras que las respuestas inmunitarias dirigidas contra un feto pueden provocar un aborto espontáneo . ^[6]

Médicamente, un trasplante de córnea ^[7] aprovecha esto, al igual que el trasplante de menisco de rodilla . ^[8]

Se ha descubierto que los antígenos de las regiones inmunológicamente privilegiadas interactúan con las células T de una manera inusual: induciendo tolerancia a estímulos que normalmente son rechazados. ^[9] El privilegio inmunológico ha surgido como un proceso activo en lugar de pasivo. ^{[ cita requerida ]}

Las estructuras físicas que rodean los sitios privilegiados provocan una falta de drenaje linfático , lo que limita la capacidad del sistema inmunitario para entrar en el sitio. Otros factores que contribuyen al mantenimiento del privilegio inmunitario incluyen:

• Baja expresión de moléculas clásicas del MHC de clase Ia.
• Expresión de moléculas MHC de clase Ib poco polimórficas y no clásicas inmunorreguladoras
• Aumento de la expresión de moléculas de superficie que inhiben la activación del complemento .
• producción local de citocinas inmunosupresoras como TGF-β ^[10]
• presencia de neuropéptidos
• expresión constitutiva del ligando Fas que controla la entrada de células linfoides que expresan Fas . ^{[1] [11]}

La naturaleza del aislamiento de los sitios inmunológicamente privilegiados del resto del sistema inmunológico del cuerpo puede hacer que se conviertan en objetivos de enfermedades o afecciones autoinmunes , incluida la oftalmía simpática en el ojo.

Además de los mecanismos que limitan la entrada de células inmunitarias e inducen la supresión inmunitaria, el ojo contiene células inmunitarias activas que actúan al detectar antígenos extraños. Estas células interactúan con el sistema inmunitario para inducir una supresión inusual de la respuesta del sistema inmunitario sistémico a un antígeno introducido en el ojo. Esto se conoce como desviación inmunitaria asociada a la cámara anterior (ACAID). ^{[12] [13]}

La oftalmia simpática es una enfermedad rara que resulta del aislamiento del ojo del sistema inmunológico sistémico. Por lo general, un traumatismo en un ojo induce la liberación de antígenos oculares que son reconocidos y captados por las células presentadoras de antígenos (CPA) locales, como los macrófagos y las células dendríticas . Estas CPA transportan el antígeno a los ganglios linfáticos locales para que las células T y B lo muestren . Al entrar en el sistema inmunológico sistémico, estos antígenos son reconocidos como extraños y se desencadena una respuesta inmunitaria contra ellos. El resultado es la sensibilización de las células inmunitarias contra una proteína propia, lo que provoca un ataque autoinmunitario tanto en el ojo dañado como en el ojo sano. ^[9]

De esta manera, la propiedad inmunológica privilegiada ha servido para trabajar en contra del ojo. Las células T normalmente encuentran autoantígenos durante su desarrollo, cuando se desplazan a los ganglios linfáticos que drenan el tejido . Se induce anergia en las células T que se unen a los autoantígenos, desactivándolos y evitando una respuesta autoinmune en el futuro. Sin embargo, el aislamiento físico de los antígenos oculares hace que las células T del cuerpo nunca los hayan encontrado en ningún momento durante el desarrollo. Los estudios en ratones han demostrado que la falta de presentación de autoantígenos oculares a células T específicas no inducirá una cantidad suficiente de anergia a los autoantígenos. Si bien la falta de presentación de antígenos (debido a las barreras físicas) es suficiente para evitar la activación de células inmunitarias autorreactivas en el ojo, la falta de inducción de anergia suficiente a las células T tiene resultados perjudiciales. En el caso de daño o presentación fortuita al sistema inmunológico, la presentación de antígenos y la respuesta inmunitaria se producirán a tasas elevadas. ^[14]

El sistema inmunológico de la madre es capaz de brindar protección contra infecciones microbianas sin generar una respuesta inmunitaria contra los tejidos fetales que expresan aloantígenos heredados del padre . Una mejor comprensión de la inmunología del embarazo puede llevar al descubrimiento de las razones del aborto espontáneo . ^{[ cita requerida ]}

Las células T reguladoras (Tregs) parecen ser importantes para mantener la tolerancia al antígeno fetal. Durante el embarazo normal se encuentran cantidades mayores de Tregs. Tanto en modelos de ratones como en humanos, la disminución de la cantidad de Tregs se asoció con el rechazo inmunológico del feto y el aborto espontáneo. Los experimentos en ratones que implicaron la transferencia de células Treg CD4+/CD25+ de ratones preñados normales a animales propensos al aborto dieron como resultado la prevención del aborto. ^[15] Esto confirmó la importancia de estas células para mantener el privilegio inmunológico en el útero. ^{[ cita requerida ]}

Existen varias teorías sobre el mecanismo exacto por el cual se mantiene la tolerancia fetal. En la literatura reciente ^[16] se ha propuesto que se crea un microambiente tolerante en la interfaz entre la madre y el feto mediante células T reguladoras que producen "moléculas tolerantes". Estas moléculas, que incluyen la hemooxigenasa 1 (HO-1), el factor inhibidor de la leucemia (LIF), el factor de crecimiento transformante β (TGF-β) y la interleucina 10 (IL-10), se han implicado en la inducción de la tolerancia inmunitaria. Foxp3 y la neuropilina son marcadores expresados ​​por las células T reguladoras por los cuales se las identifica. ^{[ cita requerida ]}

Los espermatozoides son inmunogénicos, es decir, si se trasplantan desde el testículo a otra parte del cuerpo, provocarán una reacción autoinmune. Esto se ha demostrado en experimentos realizados con ratas por Lansteiner (1899) y Metchinikoff (1900), ^{[17] [18]} ratones ^[19] y cobayas. ^[20] La razón probable de su inmunogenicidad o, más bien, de su antigenicidad es que los espermatozoides maduran por primera vez en la pubertad, después de que se haya establecido la tolerancia central , por lo que el cuerpo los reconoce como extraños y desencadena una reacción inmunitaria contra ellos. ^[21] Por lo tanto, deben existir mecanismos de protección en este órgano para evitar cualquier reacción autoinmune. Es probable que la barrera hemato-testicular contribuya a la supervivencia de los espermatozoides. Sin embargo, en el campo de la inmunología testicular se cree que la barrera hemato-testicular no puede explicar toda la supresión inmunitaria en el testículo, debido a (1) su incompletitud en una región llamada rete testis ^[18] y (2) la presencia de moléculas inmunogénicas fuera de la barrera hemato-testicular, en la superficie de las espermatogonias . ^{[17] [18]} Las células de Sertoli desempeñan un papel crucial en la protección de los espermatozoides del sistema inmunitario. Crean la barrera de células de Sertoli, que complementa la barrera hemato-testicular. ^[21] La protección está asegurada por las uniones estrechas , que aparecen entre dos células de Sertoli vecinas. ^[22] Otro mecanismo que probablemente proteja a los espermatozoides es la supresión de las respuestas inmunitarias en el testículo. ^{[23] [24]}

El sistema nervioso central (SNC), que incluye el cerebro y la médula espinal, es un sistema sensible con una capacidad limitada de regeneración . En ese sentido, se creía que el concepto de "privilegio inmunológico" dentro del SNC era fundamental para limitar la inflamación. La barrera hematoencefálica desempeña un papel importante en el mantenimiento de la separación del SNC del sistema inmunológico sistémico, pero la presencia de la barrera hematoencefálica, por sí sola, no proporciona privilegio inmunológico. ^[25] Se cree que el privilegio inmunológico dentro del SNC varía en los diferentes compartimentos del sistema, siendo más pronunciado en el tejido parenquimatoso o "materia blanca". ^[25]

Sin embargo, el concepto del SNC como un sistema orgánico "inmunológicamente privilegiado" ha sido cuestionado y reevaluado de manera abrumadora en las últimas dos décadas. Los datos actuales no solo indican la presencia de macrófagos residentes del SNC (conocidos como microglia ) dentro del SNC, sino que también existe una amplia evidencia que sugiere la interacción activa del SNC con las células inmunes periféricas. ^[26]

En general, en el tejido normal (no lesionado), los antígenos son captados por las células presentadoras de antígenos ( células dendríticas ) y posteriormente transportados a los ganglios linfáticos. Alternativamente, los antígenos solubles pueden drenar hacia los ganglios linfáticos. Por el contrario, en el SNC, no se cree que las células dendríticas estén presentes en el tejido parenquimatoso normal o el espacio perivascular, aunque sí están presentes en las meninges y el plexo coroideo . ^[25] Por lo tanto, se cree que el SNC tiene una capacidad limitada para entregar antígenos a los ganglios linfáticos locales y provocar la activación de las células T. ^[27]

Aunque no existe un sistema linfático convencional en el SNC, se ha demostrado el drenaje de antígenos desde el tejido del SNC hacia los ganglios linfáticos cervicales. La respuesta que se produce en los ganglios linfáticos a los antígenos del SNC está sesgada hacia las células B. Se ha descubierto que las células dendríticas del líquido cefalorraquídeo migran a los folículos de células B de los ganglios linfáticos cervicales. ^[28] La desviación de la respuesta al antígeno desde el SNC hacia una respuesta humoral significa que se puede evitar una respuesta inflamatoria de células T más peligrosa.

La inducción de tolerancia sistémica a un antígeno introducido en el SNC ya se ha demostrado. ^[29] Esto se observó en ausencia de la "reacción de hipersensibilidad de tipo retardado" (DTH) inflamatoria mediada por células T cuando el antígeno se reintrodujo en otra parte del cuerpo. Esta respuesta es análoga a la ACAID en el ojo. ^{[ cita requerida ]}

Existe un gran potencial para el uso de mecanismos moleculares presentes en sitios inmunológicamente privilegiados en trasplantes, especialmente alotrasplantes . En comparación con los aloinjertos de piel, que son rechazados en casi el 100% de los casos, los aloinjertos de córnea sobreviven a largo plazo en el 50-90% de los casos. Los aloinjertos inmunológicamente privilegiados sobreviven incluso sin inmunosupresión , que se aplica rutinariamente a diferentes receptores de tejidos/órganos. ^[30] La investigación sugiere que la explotación de la desviación inmunitaria asociada a la cámara anterior (ACAID), el humor acuoso y sus propiedades antiinflamatorias y la inducción de células T reguladoras (Treg) pueden conducir a una mayor supervivencia de los alotrasplantes. ^[31]

Otra opción para explotar el privilegio inmunológico es la terapia génica . Las células de Sertoli ya se han utilizado en investigaciones para producir insulina en ratones diabéticos vivos. Las células de Sertoli se modificaron genéticamente utilizando lentivirus recombinantes para producir insulina y luego se trasplantaron a ratones. Aunque los resultados fueron sólo a corto plazo, el equipo de investigación estableció que es posible utilizar células de Sertoli modificadas genéticamente en terapia celular. ^[32]

Las células de Sertoli también se han utilizado en experimentos por su función inmunosupresora . Se utilizaron para proteger y nutrir a los islotes productores de insulina para tratar la diabetes tipo I. La explotación de las células de Sertoli aumentó significativamente la supervivencia de los islotes trasplantados. Sin embargo, se deben realizar más experimentos antes de que este método pueda probarse en medicina humana como parte de ensayos clínicos. ^[33] En otro estudio sobre ratones obesos y diabéticos tipo II , el trasplante de células de Sertoli microencapsuladas en el depósito de grasa abdominal subcutánea condujo al retorno de los niveles normales de glucosa en el 60% de los animales. ^[34]

La existencia de regiones inmunológicas privilegiadas en el ojo fue reconocida a fines del siglo XIX e investigada por Peter Medawar . ^[35] La explicación original de este fenómeno fue que las barreras físicas alrededor del sitio inmunológicamente privilegiado le permitían evitar ser detectado por el sistema inmunológico por completo, impidiendo que el sistema inmunológico respondiera a cualquier antígeno presente. Investigaciones más recientes han revelado una serie de mecanismos diferentes por los cuales los sitios inmunológicamente privilegiados interactúan con el sistema inmunológico.