Principales proteínas urinarias
Proteínas que se encuentran en la orina y otras secreciones de muchos animales.

Diagrama de cinta de una de las principales proteínas urinarias de ratón, que contiene ocho láminas beta y cuatro hélices alfa.
Estructura terciaria de una proteína urinaria principal de ratón. La proteína tiene ocho láminas beta (amarillas) dispuestas en un barril beta abierto en un extremo, con hélices alfa (rojas) tanto en el extremo amino como en el carboxilo . La estructura se resuelve a partir de la entrada 1i04 del Protein Data Bank . Encuentre todas las instancias de esta proteína en el PDB

Las proteínas urinarias mayores ( Mups ), también conocidas como α 2 u-globulinas , son una subfamilia de proteínas que se encuentran en abundancia en la orina y otras secreciones de muchos animales. Las Mups proporcionan una pequeña gama de información de identificación sobre el animal donante, cuando son detectadas por el órgano vomeronasal del animal receptor. Pertenecen a una familia más grande de proteínas conocidas como lipocalinas . Las Mups están codificadas por un grupo de genes , ubicados adyacentes entre sí en un solo tramo de ADN, que varía mucho en número entre especies: desde al menos 21 genes funcionales en ratones hasta ninguno en humanos. Las proteínas Mup forman una forma característica de guante , que abarca un bolsillo de unión de ligando que acomoda pequeñas sustancias químicas orgánicas específicas.

Las proteínas urinarias se informaron por primera vez en roedores en 1932, durante los estudios de Thomas Addis sobre la causa de la proteinuria . Son potentes alérgenos humanos y son en gran parte responsables de una serie de alergias a animales , incluidos los gatos, los caballos y los roedores. Su función endógena dentro de un animal es desconocida, pero puede implicar la regulación del gasto energético. Sin embargo, como proteínas secretadas, desempeñan múltiples papeles en la comunicación química entre animales, funcionando como transportadores de feromonas y estabilizadores en roedores y cerdos. Las Mups también pueden actuar como feromonas proteicas. Se ha demostrado que promueven la agresión en ratones machos, y una proteína Mup específica que se encuentra en la orina de ratones machos es sexualmente atractiva para los ratones hembra. Las Mups también pueden funcionar como señales entre diferentes especies : los ratones muestran una respuesta de miedo instintiva al detectar Mups derivados de depredadores como gatos y ratas.

Descubrimiento

Un árbol filogenético de los principales genes de proteínas urinarias en mamíferos que muestra 21 genes de ratón, 9 genes de rata, 3 genes de caballo, 2 genes de lémur y un gen de cerdo, perro, orangután, macaco, gálago y zarigüeya.
Filogenia de secuencias codificantes de Mup en mamíferos. [1] La repetibilidad de la reconstrucción se probó mediante bootstrap . Se muestran las ramas interiores con soporte bootstrap > 50%.

Los seres humanos con buena salud excretan orina que está en gran parte libre de proteínas. Por lo tanto, desde 1827 los médicos y científicos se han interesado por la proteinuria , el exceso de proteína en la orina humana, como un indicador de enfermedad renal . [notas 1] [2] Para comprender mejor la etiología de la proteinuria, algunos científicos intentaron estudiar el fenómeno en animales de laboratorio . [3] Entre 1932 y 1933, varios científicos, incluido Thomas Addis , informaron de forma independiente el sorprendente hallazgo de que algunos roedores sanos tienen proteínas en su orina. [4] [5] [6] Sin embargo, no fue hasta la década de 1960 cuando se describieron por primera vez en detalle las principales proteínas urinarias de ratones y ratas. [7] [8] Se descubrió que las proteínas se fabrican principalmente en el hígado de los machos y se secretan a través de los riñones en la orina en grandes cantidades (miligramos por día). [7] [8] [9]

Desde que se les dio nombre, se ha descubierto que las proteínas se expresan de forma diferencial en otras glándulas que secretan productos directamente al ambiente externo. Estas incluyen las glándulas lagrimales , parótidas , submaxilares , sublinguales , prepuciales y mamarias . [10] [11] [12] En algunas especies, como los gatos y los cerdos, las Mups parecen no expresarse en absoluto en la orina y se encuentran principalmente en la saliva. [13] [14] A veces se utiliza el término Mups urinarios (uMups) para distinguir las Mups expresadas en la orina de las de otros tejidos. [15]

Genes Mup

Entre 1979 y 1981, se estimó que los Mups están codificados por una familia de genes de entre 15 y 35 genes y pseudogenes en el ratón y por un estimado de 20 genes en la rata. [16] [17] [18] En 2008, se determinó un número más preciso de genes Mup en una variedad de especies analizando la secuencia de ADN de genomas completos . [1] [19]

Roedores

Un diagrama de puntos que muestra diferentes patrones de autosimilitud dentro de los primeros cinco genes del grupo Mup del ratón
Diagrama de puntos que muestra la autosimilitud dentro del grupo de Mup de ratón . [20] La diagonal principal representa la alineación de la secuencia consigo misma; las líneas que se alejan de la diagonal principal representan patrones similares o repetitivos dentro del grupo. El patrón difiere entre los Mup de clase A más antiguos y periféricos y los Mup de clase B más nuevos y centrales .

El genoma de referencia del ratón tiene al menos 21 genes Mup distintos (con marcos de lectura abiertos ) y otros 21 pseudogenes Mup (con marcos de lectura interrumpidos por una mutación sin sentido o una duplicación genética incompleta ). Todos ellos están agrupados juntos, dispuestos uno al lado del otro a lo largo de 1,92 megabases de ADN en el cromosoma 4. Los 21 genes funcionales se han dividido en dos subclases en función de la posición y la similitud de secuencia: 6 Mups periféricos de clase A y 15 Mups centrales de clase B. [ 1] [20] El grupo de genes Mup de clase B central se formó a través de una serie de duplicaciones secuenciales de uno de los Mups de clase A. Como todos los genes de clase B son casi idénticos entre sí, los investigadores han concluido que estas duplicaciones ocurrieron muy recientemente en la evolución del ratón. De hecho, la estructura repetitiva de estos genes Mup centrales significa que es probable que sean inestables y puedan variar en número entre ratones salvajes. [20] Los Mup de la clase A son más diferentes entre sí y, por lo tanto, es probable que sean genes más estables y antiguos, pero se desconocen las diferencias funcionales que tienen las clases, si las hay. [1] La similitud entre los genes hace que la región sea difícil de estudiar utilizando la tecnología actual de secuenciación de ADN . En consecuencia, el grupo de genes Mup es una de las pocas partes de la secuencia completa del genoma del ratón con lagunas restantes, y es posible que queden más genes sin descubrir. [1] [20]

La orina de rata también contiene proteínas urinarias homólogas ; aunque originalmente se les dio un nombre diferente, α2 u - globulinas , [8] [9] desde entonces se las conoce como Mups de rata. [21] [22] Las ratas tienen 9 genes Mup distintos y otros 13 pseudogenes agrupados en 1,1 megabases de ADN en el cromosoma 5. Al igual que en los ratones, el grupo se formó por múltiples duplicaciones. Sin embargo, esto ocurrió independientemente de las duplicaciones en los ratones, lo que significa que ambas especies de roedores expandieron sus familias de genes Mup por separado, pero en paralelo . [1] [23]

No roedores

La mayoría de los demás mamíferos estudiados, incluidos el cerdo, la vaca, el gato, el perro, el gálago, el macaco, el chimpancé y el orangután, tienen un solo gen Mup. Algunos, sin embargo, tienen un número ampliado: los caballos tienen tres genes Mup y los lémures ratón grises tienen al menos dos. Los insectos, peces, anfibios, pájaros y marsupiales parecen tener sintenia interrumpida en la posición cromosómica del grupo de genes Mup, lo que sugiere que la familia de genes puede ser específica de los mamíferos placentarios. [1] Los humanos son los únicos mamíferos placentarios que no tienen genes Mup activos; en cambio, tienen un solo pseudogén Mup que contiene una mutación que causa un empalme incorrecto , lo que lo vuelve disfuncional. [1]

Función

Proteínas de transporte

Diagrama de cinta de una proteína urinaria principal de ratón con un pequeño ligando químico en su bolsillo de unión.
Las principales proteínas urinarias del ratón se unen al 2-sec-butil-4,5-dihidrotiazol (SBT), una feromona del ratón. [24] El barril beta forma un bolsillo en el que la molécula de SBT está fuertemente unida. La estructura se resuelve a partir de 1MUP.

Las Mups son miembros de una gran familia de proteínas de bajo peso molecular (~19  kDa ) conocidas como lipocalinas . [25] Tienen una estructura característica de ocho láminas beta dispuestas en un barril beta antiparalelo abierto en una cara, con hélices alfa en ambos extremos. [25] En consecuencia, forman una forma característica de guante, que abarca un bolsillo en forma de copa que une pequeños productos químicos orgánicos con alta afinidad. [1] [26] Varios de estos ligandos se unen a las Mups de ratón, incluido el 2-sec-butil-4,5-dihidrotiazol ( abreviado como SBT o DHT), la 6-hidroxi-6-metil-3- heptanona (HMH) y la 2,3 dihidro-exo-brevicomina (DHB). [27] [28] [29] Se ha demostrado que todos estos son productos químicos específicos de la orina que actúan como feromonas (señales moleculares excretadas por un individuo que desencadenan una respuesta conductual innata en otro miembro de la misma especie). [27] [30] También se ha demostrado que los Mups de ratón funcionan como estabilizadores de feromonas, proporcionando un mecanismo de liberación lenta que extiende la potencia de las feromonas volátiles en las marcas de olor de la orina de los machos . [31] Dada la diversidad de Mups en roedores, originalmente se pensó que diferentes Mups podrían tener bolsillos de unión de formas diferentes y, por lo tanto, unir diferentes feromonas. Sin embargo, estudios detallados encontraron que la mayoría de los sitios variables se encuentran en la superficie de las proteínas y parecen tener poco efecto en la unión del ligando. [32]

Las mups de rata se unen a diferentes sustancias químicas pequeñas. El ligando más común es el 1-cloro decano , y el 2-metil-N-fenil- 2-propenamida , el hexadecano y el 2,6,11-trimetil decano son menos prominentes. [33] Las mups de rata también se unen al limoneno -1,2-epóxido, lo que resulta en una enfermedad del riñón del huésped, la nefropatía por gotitas hialinas , que progresa al cáncer. Otras especies no desarrollan este trastorno porque sus mups no se unen a esa sustancia química en particular. [34] En consecuencia, cuando se diseñaron ratones transgénicos para expresar la mups de rata, sus riñones desarrollaron la enfermedad. [35] La mups que se encuentra en los cerdos, llamada lipocalina salival (SAL), se expresa en la glándula salival de los machos, donde se une firmemente a la androstenona y al androstenol , ambas feromonas que hacen que las hembras de cerdo adopten una postura de apareamiento . [1] [14]

Los estudios de calorimetría de titulación isotérmica realizados con Mups y ligandos asociados (pirazinas, [36] [37] alcoholes, [38] [39] tiazolinas, [40] [28] 6-hidroxi-6-metil-3-heptanona, [41] y N-fenilnaftilamina, [42] [43] ) revelaron un fenómeno de unión inusual. Se ha descubierto que el sitio activo está hidratado de forma subóptima, lo que da como resultado que la unión del ligando sea impulsada por fuerzas de dispersión entálpica . Esto es contrario a la mayoría de las demás proteínas, que exhiben fuerzas de unión impulsadas por la entropía a partir de la reorganización de las moléculas de agua . Este proceso inusual se ha denominado efecto hidrofóbico no clásico . [43]

Feromonas

Diferentes patrones de bandas de proteínas de orina de ratones machos y hembras resueltos mediante electroforesis en gel
Mups en orina de ratón C57BL/6 J analizada mediante electroforesis en gel nativo

Los estudios han buscado encontrar la función precisa de Mups en la comunicación de feromonas. Se ha demostrado que las proteínas Mup promueven la pubertad y aceleran el ciclo estral en ratones hembra, induciendo los efectos Vandenbergh y Whitten . [38] [44] Sin embargo, en ambos casos, los Mups tuvieron que presentarse a la hembra disueltos en la orina del macho, lo que indica que la proteína requiere algún contexto urinario para funcionar. En 2007, los Mups que normalmente se encuentran en la orina del ratón macho se fabricaron en bacterias transgénicas y, por lo tanto, se crearon sin los químicos a los que normalmente se unen. Se demostró que estos Mups eran suficientes para promover el comportamiento agresivo en los machos, incluso en ausencia de orina. [19] Además, se descubrió que los Mups fabricados en bacterias activaban las neuronas sensoriales olfativas en el órgano vomeronasal (VNO), un subsistema de la nariz conocido por detectar feromonas a través de receptores sensoriales específicos , de ratones y ratas. [19] [45] En conjunto, esto demostró que las proteínas Mup pueden actuar como feromonas, independientemente de sus ligandos. [46]

Ilustración de Darcy y Elizabeth Bennet en Orgullo y prejuicio, de CE Brock (1895)
Fitzwilliam Darcy fue la inspiración para el nombre de darcin , el Mup que atrae a los ratones hembras hacia la orina de los machos.

En consonancia con su papel en la agresión entre machos, los ratones machos adultos secretan significativamente más Mups en su orina que las hembras, los juveniles o los ratones macho castrados . El mecanismo preciso que impulsa esta diferencia entre los sexos es complejo, pero se sabe que al menos tres hormonas ( testosterona , hormona del crecimiento y tiroxina ) influyen positivamente en la producción de Mups en ratones. [47] La ​​orina de ratones domésticos salvajes contiene combinaciones variables de cuatro a siete proteínas Mup distintas por ratón. [48] Algunas cepas endogámicas de ratones de laboratorio , como BALB/c y C57BL/6 , también tienen diferentes proteínas expresadas en su orina. [20] Sin embargo, a diferencia de los ratones salvajes, diferentes individuos de la misma cepa expresan el mismo patrón proteico, un artefacto de muchas generaciones de endogamia . [49] [50] Una Mup inusual es menos variable que las demás: es producida consistentemente por una alta proporción de ratones machos salvajes y casi nunca se encuentra en la orina de las hembras. Cuando esta Mup se produjo en bacterias y se utilizó en pruebas de comportamiento, se descubrió que atraía a los ratones hembra. Se probaron otros Mups pero no tenían las mismas cualidades atractivas, lo que sugiere que el Mup específico de los machos actúa como una feromona sexual. [51] Los científicos llamaron a este Mup darcin ( Mup20 , Q5FW60 ) como una referencia humorística a Fitzwilliam Darcy , el héroe romántico de Orgullo y prejuicio . [52] [53] En conjunto, los patrones complejos de Mups producidos tienen el potencial de proporcionar una variedad de información sobre el animal donante, como género , fertilidad, dominio social , edad, diversidad genética o parentesco . [19] [54] [55] Los ratones salvajes (a diferencia de los ratones de laboratorio que son genéticamente idénticos y que, por lo tanto, también tienen patrones idénticos de Mups en la orina) tienen patrones individuales de expresión de Mup en su orina que actúan como un " código de barras " para identificar de forma única al propietario de una marca de olor. [54]

En el ratón doméstico, el grupo principal de genes MUP proporciona una señal de olor altamente polimórfica de identidad genética. Los ratones salvajes que se reproducen libremente en recintos seminaturales mostraron evitación de la endogamia . Esta evitación fue resultado de un fuerte déficit en apareamientos exitosos entre ratones que comparten ambos haplotipos MUP (coincidencia completa). [56] En otro estudio, utilizando ratones de patas blancas, se encontró que cuando los ratones derivados de poblaciones salvajes fueron endogámicos, hubo una reducción de supervivencia cuando dichos ratones fueron reintroducidos en un hábitat natural. [57] Estos hallazgos sugieren que la endogamia reduce la aptitud, y que el reconocimiento de señales de olor ha evolucionado en ratones como un medio para evitar la depresión endogámica .

Kairomonas

Además de servir como señales sociales entre miembros de la misma especie, los Mups pueden actuar como kairomonas , señales químicas que transmiten información entre especies. [58] [59] [60] Los ratones tienen miedo instintivo del olor de sus depredadores naturales , incluidos los gatos y las ratas. Esto ocurre incluso en ratones de laboratorio que han estado aislados de los depredadores durante cientos de generaciones. [61] Cuando las señales químicas responsables de la respuesta de miedo se purificaron de la saliva de gato y la orina de rata, se identificaron dos señales proteicas homólogas: Fel d 4 ( alérgeno 4 de Felis domesticus ; Q5VFH6 ), el producto del gen Mup del gato , y Rat n 1 ( alérgeno 1 de Rattus norvegicus ; P02761 ), el producto del gen Mup13 de rata. [59] Los ratones tienen miedo de estos Mups incluso cuando se producen en bacterias, pero los animales mutantes que no pueden detectar los Mups no mostraron miedo a las ratas, lo que demuestra su importancia para iniciar un comportamiento temeroso. [58] [62] No se sabe exactamente cómo los Mups de diferentes especies inician comportamientos dispares, pero se ha demostrado que los Mups de ratón y los Mups depredadores activan patrones únicos de neuronas sensoriales en la nariz de los ratones receptores. Esto implica que el ratón los percibe de manera diferente, a través de circuitos neuronales distintos . [58] [59] Los receptores de feromonas responsables de la detección de Mup también son desconocidos, aunque se cree que son miembros de la clase de receptores V2R . [19] [59]

Alérgenos

Diagrama de cinta de dos moléculas de alérgeno de caballo idénticas, dispuestas simétricamente en una estructura cristalina.
La estructura tridimensional de Equ c 1 , mostrada en la forma dimérica cristalizada . [63] La estructura se resuelve a partir de 1EW3.

Junto con otros miembros de la familia de proteínas lipocalinas, las principales proteínas urinarias pueden ser potentes alérgenos para los humanos. [64] La razón de esto no se conoce; sin embargo, se ha propuesto como posible explicación el mimetismo molecular entre Mups y lipocalinas humanas estructuralmente similares. [65] El producto proteico de los genes Mup6 y Mup2 del ratón (previamente confundido con Mup17 debido a la similitud entre los MUP del ratón), conocido como Mus m 1, Ag1 o MA1, [66] representa gran parte de las propiedades alergénicas de la orina del ratón. [1] [67] La ​​proteína es extremadamente estable en el medio ambiente; los estudios han encontrado que el 95% de los hogares del centro de la ciudad y el 82% de todos los tipos de hogares en los Estados Unidos tienen niveles detectables en al menos una habitación. [68] [69] De manera similar, Rat n 1 es un alérgeno humano conocido. [64] Un estudio estadounidense encontró su presencia en el 33% de los hogares del centro de la ciudad, y el 21% de los ocupantes estaban sensibilizados al alérgeno. [70] La exposición y sensibilización a las proteínas Mup de roedores se considera un factor de riesgo para el asma infantil y es una de las principales causas de alergia a los animales de laboratorio (LAA), una enfermedad ocupacional de los técnicos y científicos de animales de laboratorio . [71] [72] [73] [74] Un estudio encontró que dos tercios de los trabajadores de laboratorio que habían desarrollado reacciones asmáticas a los animales tenían anticuerpos contra Rat n 1. [75]

Los genes Mup de otros mamíferos también codifican proteínas alergénicas, por ejemplo, Fel d 4 se produce principalmente en la glándula salival submandibular y se deposita en la caspa mientras el gato se acicala. Un estudio encontró que el 63% de las personas alérgicas a los gatos tienen anticuerpos contra la proteína. La mayoría tenía títulos más altos de anticuerpos contra Fel d 4 que contra Fel d 1 , otro alérgeno destacado de los gatos. [13] Asimismo, Equ c 1 ( alérgeno 1 de Equus caballus ; Q95182 ) es el producto proteico de un gen Mup de caballo que se encuentra en el hígado, las glándulas salivales sublinguales y submaxilares. [1] [76] Es responsable de aproximadamente el 80% de la respuesta de anticuerpos en pacientes que están expuestos crónicamente a alérgenos de caballo. [76]

Metabolismo

Aunque la detección de Mups excretados por otros animales ha sido bien estudiada, el papel funcional en el animal productor es menos claro. Sin embargo, en 2009, se demostró que Mups estaba asociado con la regulación del gasto energético en ratones. Los científicos descubrieron que los ratones obesos y diabéticos inducidos genéticamente producen treinta veces menos ARN Mup que sus hermanos delgados. [77] Cuando administraron proteína Mup directamente en el torrente sanguíneo de estos ratones, observaron un aumento en el gasto energético, la actividad física y la temperatura corporal y una disminución correspondiente en la intolerancia a la glucosa y la resistencia a la insulina . Proponen que los efectos beneficiosos de Mups en el metabolismo energético ocurren al mejorar la función mitocondrial en el músculo esquelético. [77] Otro estudio encontró que Mups se reducía en ratones obesos inducidos por la dieta. En este caso, la presencia de Mups en el torrente sanguíneo de los ratones restringió la producción de glucosa al inhibir directamente la expresión de genes en el hígado. [78]

Véase también

Notas

  1. ^ En ese año, Richard Bright relacionó por primera vez la enfermedad renal, que más tarde se conocería como enfermedad de Bright , con la orina albuminosa .

Referencias

  1. ^ abcdefghijkl Logan DW, Marton TF, Stowers L (septiembre de 2008). "Especificidad de especie en las principales proteínas urinarias por evolución paralela". PLOS ONE . ​​3 (9): e3280. Bibcode :2008PLoSO...3.3280L. doi : 10.1371/journal.pone.0003280 . PMC  2533699 . PMID  18815613.
  2. ^ Comper WD, Hilliard LM, Nikolic-Paterson DJ, Russo LM (diciembre de 2008). "Mecanismos de albuminuria dependientes de la enfermedad". American Journal of Physiology. Fisiología renal . 295 (6): F1589-600. doi :10.1152/ajprenal.00142.2008. PMID  18579704.
  3. ^ Lemley KV, Pauling L (1994). "Thomas Addis: 1881–1949". Memorias biográficas de la Academia Nacional de Ciencias . 63 : 1–46.
  4. ^ Addis T (1932). "Proteinuria y cilinduria". Actas de la Academia de Ciencias de California . 2 : 38–52.
  5. ^ Bell ME (septiembre de 1933). "Albuminuria en la rata macho normal". The Journal of Physiology . 79 (2): 191–3. doi :10.1113/jphysiol.1933.sp003040. PMC 1394952 . PMID  16994453. 
  6. ^ Parfentjev IA, Perlzweig WA (1933). "La composición de la orina de ratones blancos". The Journal of Biological Chemistry . 100 (2): 551–55. doi : 10.1016/S0021-9258(18)75972-3 .
  7. ^ ab Finlayson JS, Asofsky R, Potter M, Runner CC (agosto de 1965). "Principal complejo proteico urinario de ratones normales: origen". Science . 149 (3687): 981–2. Bibcode :1965Sci...149..981F. doi :10.1126/science.149.3687.981. PMID  5827345. S2CID  23007588.
  8. ^ abc Roy AK, Neuhaus OW (marzo de 1966). "Identificación de proteínas urinarias de rata por zona e inmunoelectroforesis". Actas de la Sociedad de Biología y Medicina Experimental . 121 (3): 894–9. doi :10.3181/00379727-121-30917. PMID  4160706. S2CID  41096617.
  9. ^ ab Roy AK, Neuhaus OW (septiembre de 1966). "Prueba de la síntesis hepática de una proteína dependiente del sexo en la rata". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Temas generales . 127 (1): 82–7. doi :10.1016/0304-4165(66)90478-8. PMID  4165835.
  10. ^ Held WA, Gallagher JF (abril de 1985). "Expresión del ARNm de la globulina alfa 2u de rata en la glándula prepucial". Genética bioquímica . 23 (3–4): 281–90. doi :10.1007/BF00504325. PMID  2409959. S2CID  25646065.
  11. ^ Gubits RM, Lynch KR, Kulkarni AB, Dolan KP, Gresik EW, Hollander P, et al. (octubre de 1984). "Regulación diferencial de la expresión del gen de la globulina alfa 2u en el hígado, la glándula lagrimal y la glándula salival". The Journal of Biological Chemistry . 259 (20): 12803–9. doi : 10.1016/S0021-9258(18)90817-3 . PMID  6208189.
  12. ^ Shahan K, Denaro M, Gilmartin M, Shi Y, Derman E (mayo de 1987). "Expresión de seis genes de proteínas urinarias principales de ratón en las glándulas mamarias, parótidas, sublinguales, submaxilares y lagrimales y en el hígado". Biología molecular y celular . 7 (5): 1947–54. doi :10.1128/MCB.7.5.1947. PMC 365300 . PMID  3600653. 
  13. ^ ab Smith W, Butler AJ, Hazell LA, Chapman MD, Pomés A, Nickels DG, et al. (noviembre de 2004). "Fel d 4, un alérgeno de lipocalina felina". Alergia clínica y experimental . 34 (11): 1732–8. doi :10.1111/j.1365-2222.2004.02090.x. PMID  15544598. S2CID  20266013.
  14. ^ ab Loebel D, Scaloni A, Paolini S, Fini C, Ferrara L, Breer H, et al. (septiembre de 2000). "Clonación, modificaciones postraduccionales, expresión heteróloga y unión a ligando de lipocalina salival de verraco". The Biochemical Journal . 350 Pt 2 (Pt 2): 369–79. doi :10.1042/0264-6021:3500369. PMC 1221263 . PMID  10947950. 
  15. ^ Beynon RJ, Hurst JL (febrero de 2003). "Múltiples funciones de las principales proteínas urinarias en el ratón doméstico, Mus domesticus". Biochemical Society Transactions . 31 (Pt 1): 142–6. doi :10.1042/BST0310142. PMID  12546672.
  16. ^ Kurtz DT (1981). "La globulina alfa 2u de rata está codificada por una familia multigénica". Revista de genética molecular y aplicada . 1 (1): 29–38. PMID  6180115.
  17. ^ Hastie ND, Held WA, Toole JJ (junio de 1979). "Múltiples genes que codifican las principales proteínas urinarias reguladas por andrógenos del ratón". Cell . 17 (2): 449–57. doi :10.1016/0092-8674(79)90171-5. PMID  88267. S2CID  20636057.
  18. ^ Bishop JO, Clark AJ, Clissold PM, Hainey S, Francke U (1982). "Dos grupos principales de genes de proteínas urinarias importantes del ratón, ambos ubicados en gran parte en el cromosoma 4". The EMBO Journal . 1 (5): 615–20. doi :10.1002/j.1460-2075.1982.tb01217.x. PMC 553096 . PMID  6329695. 
  19. ^ abcde Chamero P, Marton TF, Logan DW, Flanagan K, Cruz JR, Saghatelian A, et al. (diciembre de 2007). "Identificación de feromonas proteicas que promueven el comportamiento agresivo". Nature . 450 (7171): 899–902. Bibcode :2007Natur.450..899C. doi :10.1038/nature05997. PMID  18064011. S2CID  4398766.
  20. ^ abcde Mudge JM, Armstrong SD, McLaren K, Beynon RJ, Hurst JL, Nicholson C, et al. (2008). "Inestabilidad dinámica de la principal familia de genes de proteínas urinarias revelada por comparaciones genómicas y fenotípicas entre ratones de cepas C57 y 129". Genome Biology . 9 (5): R91. doi : 10.1186/gb-2008-9-5-r91 . PMC 2441477 . PMID  18507838. 
  21. ^ Hurst J, Beynon RJ, Roberts SC, Wyatt TD (2007). Lipocalinas urinarias en roedores: ¿existe un modelo genérico? . Señales químicas en vertebrados 11. Springer New York. ISBN 978-0-387-73944-1.
  22. ^ Cavaggioni A, Mucignat-Caretta C (octubre de 2000). "Principales proteínas urinarias, alfa (2U) -globulinas y afrodisina". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Estructura de proteínas y enzimología molecular . 1482 (1–2): 218–28. doi :10.1016/S0167-4838(00)00149-7. PMID  11058763.
  23. ^ McFadyen DA, Addison W, Locke J (mayo de 1999). "Organización genómica del grupo de genes de la globulina alfa 2u de rata". Genoma de mamíferos . 10 (5): 463–70. doi :10.1007/s003359901024. PMID  10337619. S2CID  1121039.
  24. ^ Böcskei Z, Groom CR, Flower DR, Wright CE, Phillips SE, Cavaggioni A, et al. (noviembre de 1992). "Unión de feromonas a dos proteínas urinarias de roedores revelada por cristalografía de rayos X". Nature . 360 (6400): 186–8. Bibcode :1992Natur.360..186B. doi :10.1038/360186a0. PMID  1279439. S2CID  4362015.
  25. ^ ab Flower DR (agosto de 1996). "La familia de proteínas lipocalinas: estructura y función". The Biochemical Journal . 318 (Pt 1) (1): 1–14. doi :10.1042/bj3180001. PMC 1217580 . PMID  8761444. 
  26. ^ Ganfornina MD, Gutiérrez G, Bastiani M, Sánchez D (enero de 2000). "Un análisis filogenético de la familia de proteínas lipocalina". Biología Molecular y Evolución . 17 (1): 114–26. doi : 10.1093/oxfordjournals.molbev.a026224 . PMID  10666711.
  27. ^ ab Halpern M, Martínez-Marcos A (junio de 2003). "Estructura y función del sistema vomeronasal: una actualización" (PDF) . Progress in Neurobiology . 70 (3): 245–318. doi :10.1016/S0301-0082(03)00103-5. PMID  12951145. S2CID  31122845. Archivado desde el original (PDF) el 2017-11-07.
  28. ^ ab Timm DE, Baker LJ, Mueller H, Zidek L, Novotny MV (mayo de 2001). "Base estructural de la unión de feromonas a la proteína urinaria principal de ratón (MUP-I)". Protein Science . 10 (5): 997–1004. doi :10.1110/ps.52201. PMC 2374202 . PMID  11316880. 
  29. ^ Armstrong SD, Robertson DH, Cheetham SA, Hurst JL, Beynon RJ (octubre de 2005). "Diferencias estructurales y funcionales en isoformas de las principales proteínas urinarias del ratón: una proteína específica de los machos que se une preferentemente a una feromona masculina". The Biochemical Journal . 391 (Pt 2): 343–50. doi :10.1042/BJ20050404. PMC 1276933 . PMID  15934926. 
  30. ^ Stowers L, Marton TF (junio de 2005). "¿Qué es una feromona? Reconsideración de las feromonas de los mamíferos". Neuron . 46 (5): 699–702. doi : 10.1016/j.neuron.2005.04.032 . PMID  15924856. S2CID  9354126.
  31. ^ Hurst JL, Robertson DH, Tolladay U, Beynon RJ (mayo de 1998). "Las proteínas presentes en las marcas de olor de la orina de los ratones domésticos machos prolongan la longevidad de las señales olfativas". Animal Behaviour . 55 (5): 1289–97. doi :10.1006/anbe.1997.0650. PMID  9632512. S2CID  9879771.
  32. ^ Darwish Marie A, Veggerby C, Robertson DH, Gaskell SJ, Hubbard SJ, Martinsen L, et al. (febrero de 2001). "Efecto de los polimorfismos en la unión de ligandos por las principales proteínas urinarias de ratón". Protein Science . 10 (2): 411–7. doi :10.1110/ps.31701. PMC 2373947 . PMID  11266626. 
  33. ^ Rajkumar R, Ilayaraja R, Mucignat C, Cavaggioni A, Archunan G (agosto de 2009). "Identificación de alfa2u-globulina y compuestos volátiles unidos en la rata común india (Rattus rattus)". Indian Journal of Biochemistry & Biophysics . 46 (4): 319–24. PMID  19788064.
  34. ^ Lehman-McKeeman LD, Caudill D (febrero de 1992). "Base bioquímica de la resistencia del ratón a la nefropatía por gotitas hialinas: falta de relevancia de la superfamilia de proteínas alfa 2u-globulina en este síndrome específico de la rata macho". Toxicología y farmacología aplicada . 112 (2): 214–21. doi :10.1016/0041-008X(92)90190-4. PMID  1371614.
  35. ^ Lehman-McKeeman LD, Caudill D (noviembre de 1994). "Nefropatía por gotitas hialinas inducida por d-limoneno en ratones transgénicos con alfa 2u-globulina". Toxicología fundamental y aplicada . 23 (4): 562–8. doi :10.1006/faat.1994.1141. PMID  7532604.
  36. ^ Bingham RJ, Findlay JB, Hsieh SY, Kalverda AP, Kjellberg A, Perazzolo C, et al. (febrero de 2004). "Termodinámica de la unión de 2-metoxi-3-isopropilpirazina y 2-metoxi-3-isobutilpirazina a la proteína urinaria principal". Journal of the American Chemical Society . 126 (6): 1675–81. doi :10.1021/ja038461i. PMID  14871097.
  37. ^ Barratt E, Bingham RJ, Warner DJ, Laughton CA, Phillips SE, Homans SW (agosto de 2005). "Las interacciones de Van der Waals dominan la asociación ligando-proteína en un sitio de unión de proteínas ocluido por agua solvente". Journal of the American Chemical Society . 127 (33): 11827–34. doi :10.1021/ja0527525. PMID  16104761.
  38. ^ ab Mucignat-Caretta C, Caretta A, Cavaggioni A (julio de 1995). "Aceleración del inicio de la pubertad en ratones hembra por las proteínas urinarias masculinas". The Journal of Physiology . 486 (Parte 2) (Parte 2): 517–22. doi :10.1113/jphysiol.1995.sp020830. PMC 1156539 . PMID  7473215. 
  39. ^ Malham R, Johnstone S, Bingham RJ, Barratt E, Phillips SE, Laughton CA, et al. (diciembre de 2005). "Interacciones dispersivas soluto-soluto fuertes en un complejo proteína-ligando". Journal of the American Chemical Society . 127 (48): 17061–7. doi :10.1021/ja055454g. PMID  16316253.
  40. ^ Sharrow SD, Novotny MV, Stone MJ (mayo de 2003). "Análisis termodinámico de la unión entre la proteína urinaria principal I del ratón y la feromona 2-sec-butil-4,5-dihidrotiazol". Bioquímica . 42 (20): 6302–9. doi :10.1021/bi026423q. PMID  12755635.
  41. ^ Sharrow SD, Edmonds KA, Goodman MA, Novotny MV, Stone MJ (enero de 2005). "Consecuencias termodinámicas de la interrupción de una red de enlaces de hidrógeno mediada por agua en un complejo proteína:feromona". Protein Science . 14 (1): 249–56. doi :10.1110/ps.04912605. PMC 2253314 . PMID  15608125. 
  42. ^ Pertinhez TA, Ferrari E, Casali E, Patel JA, Spisni A, Smith LJ (diciembre de 2009). "La cavidad de unión de la proteína urinaria principal de ratón está optimizada para una variedad de modos de unión de ligandos". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 390 (4): 1266–71. doi :10.1016/j.bbrc.2009.10.133. PMID  19878650.
  43. ^ ab Homans SW (julio de 2007). "Agua, agua por todas partes, excepto donde importa". Drug Discovery Today . 12 (13-14): 534-9. doi :10.1016/j.drudis.2007.05.004. PMID  17631247.
  44. ^ Marchlewska-koj A, Caretta A, Mucignat-Caretta C, Olejniczak, P (2000). "Estimulación del estro en ratones hembra por proteínas urinarias masculinas". Revista de Ecología Química . 26 (10): 2355–65. doi :10.1023/A:1005578911652. S2CID  9181177.
  45. ^ Krieger J, Schmitt A, Löbel D, Gudermann T, Schultz G, Breer H, et al. (febrero de 1999). "Activación selectiva de subtipos de proteína G en el órgano vomeronasal tras estimulación con compuestos derivados de la orina". The Journal of Biological Chemistry . 274 (8): 4655–62. doi : 10.1074/jbc.274.8.4655 . PMID  9988702.
  46. ^ "Se encuentra proteína de agresión en ratones". BBC News . 5 de diciembre de 2007 . Consultado el 26 de septiembre de 2009 .
  47. ^ Knopf JL, Gallagher JF, Held WA (diciembre de 1983). "Regulación diferencial y multihormonal de la familia de genes de la proteína urinaria principal del ratón en el hígado". Biología molecular y celular . 3 (12): 2232–40. doi :10.1128/MCB.3.12.2232. PMC 370094 . PMID  6656765. 
  48. ^ Robertson DH, Hurst JL, Bolgar MS, Gaskell SJ, Beynon RJ (1997). "Heterogeneidad molecular de las proteínas urinarias en poblaciones de ratones domésticos salvajes". Rapid Communications in Mass Spectrometry . 11 (7): 786–90. Bibcode :1997RCMS...11..786R. doi :10.1002/(SICI)1097-0231(19970422)11:7<786::AID-RCM876>3.0.CO;2-8. PMID  9161047.
  49. ^ Robertson DH, Cox KA, Gaskell SJ, Evershed RP, Beynon RJ (mayo de 1996). "Heterogeneidad molecular en las principales proteínas urinarias del ratón doméstico Mus musculus". The Biochemical Journal . 316 (Parte 1) (Parte 1): 265–72. doi :10.1042/bj3160265. PMC 1217333 . PMID  8645216. 
  50. ^ Cheetham SA, Smith AL, Armstrong SD, Beynon RJ, Hurst JL (febrero de 2009). "Variación limitada en las principales proteínas urinarias de ratones de laboratorio". Fisiología y comportamiento . 96 (2): 253–61. doi :10.1016/j.physbeh.2008.10.005. PMID  18973768. S2CID  20637696.
  51. ^ Brennan PA (junio de 2010). "Sobre el rastro de la atracción sexual". BMC Biology . 8 (1): 71. doi : 10.1186/1741-7007-8-71 . PMC 2880966 . PMID  20504292. 
  52. ^ Roberts SA, Simpson DM, Armstrong SD, Davidson AJ, Robertson DH, McLean L, et al. (junio de 2010). "Darcin: una feromona masculina que estimula la memoria femenina y la atracción sexual hacia el olor de un macho individual". BMC Biology . 8 (1): 75. doi : 10.1186/1741-7007-8-75 . PMC 2890510 . PMID  20525243. 
  53. ^ Moskowitz C (3 de junio de 2010). "Biólogos descubren por qué los ratones se vuelven locos por la orina". FoxNews.com . FOX News Network . Consultado el 9 de junio de 2010 .
  54. ^ ab Hurst JL, Payne CE, Nevison CM, Marie AD, Humphries RE, Robertson DH, et al. (diciembre de 2001). "Reconocimiento individual en ratones mediado por las principales proteínas urinarias". Nature . 414 (6864): 631–4. Bibcode :2001Natur.414..631H. doi :10.1038/414631a. PMID  11740558. S2CID  464644.
  55. ^ Thom MD, Stockley P, Jury F, Ollier WE, Beynon RJ, Hurst JL (abril de 2008). "La evaluación directa de la heterocigosidad genética a través del olfato en el ratón". Current Biology . 18 (8): 619–23. Bibcode :2008CBio...18..619T. doi : 10.1016/j.cub.2008.03.056 . PMID  18424142. S2CID  268741.
  56. ^ Sherborne AL, Thom MD, Paterson S, Jury F, Ollier WE, Stockley P, et al. (diciembre de 2007). "La base genética de la evitación de la endogamia en ratones domésticos". Current Biology . 17 (23): 2061–6. Bibcode :2007CBio...17.2061S. doi :10.1016/j.cub.2007.10.041. PMC 2148465 . PMID  17997307. 
  57. ^ Jiménez JA, Hughes KA, Alaks G, Graham L, Lacy RC (octubre de 1994). "Un estudio experimental de la depresión endogámica en un hábitat natural". Science . 266 (5183): 271–3. Bibcode :1994Sci...266..271J. doi :10.1126/science.7939661. PMID  7939661.
  58. ^ abc Papes F, Logan DW, Stowers L (mayo de 2010). "El órgano vomeronasal media los comportamientos defensivos entre especies a través de la detección de homólogos de feromonas proteínicas". Cell . 141 (4): 692–703. doi :10.1016/j.cell.2010.03.037. PMC 2873972 . PMID  20478258. 
  59. ^ abcd Rodríguez I (mayo de 2010). "El MUPpeteer químico". Cell . 141 (4): 568–70. doi : 10.1016/j.cell.2010.04.032 . PMID  20478249. S2CID  13992615.
  60. ^ "Por qué los ratones temen el olor de los gatos". BBC News . 17 de mayo de 2010 . Consultado el 18 de mayo de 2010 .
  61. ^ Ehrenberg R (5 de junio de 2010). "Luchar o huir, está en la orina". Science News . Archivado desde el original el 12 de octubre de 2012. Consultado el 10 de junio de 2010 .
  62. ^ Bhanoo S (17 de mayo de 2010). "Cuando un ratón huele a rata". The New York Times .
  63. ^ Lascombe MB, Grégoire C, Poncet P, Tavares GA, Rosinski-Chupin I, Rabillon J, et al. (julio de 2000). "Estructura cristalina del alérgeno Equ c 1. Una lipocalina dimérica con epítopos reactivos a IgE restringidos". The Journal of Biological Chemistry . 275 (28): 21572–7. doi : 10.1074/jbc.M002854200 . PMID  10787420.
  64. ^ ab Lockey R, Ledford DK (2008). "Alergenos de mamíferos". Alergenos e inmunoterapia con alérgenos . Volumen 21 de Alergia clínica e inmunología. Informa Health Care. págs. 201–218. ISBN 978-1-4200-6197-0.
  65. ^ Virtanen T, Zeiler T, Mäntyjärvi R (diciembre de 1999). "Alérgenos animales importantes son las proteínas lipocalinas: ¿por qué son alergénicas?". Archivos internacionales de alergia e inmunología . 120 (4): 247–58. doi :10.1159/000024277. PMID  10640908. S2CID  1171463.
  66. ^ "Detalles del alérgeno Mus m 1". www.allergen.org .
  67. ^ Lorusso JR, Moffat S, Ohman JL (noviembre de 1986). "Propiedades inmunológicas y bioquímicas del principal alérgeno urinario del ratón (Mus m 1)". Revista de alergia e inmunología clínica . 78 (5 Pt 1): 928–37. doi :10.1016/0091-6749(86)90242-3. PMID  3097107.
  68. ^ Cohn RD, Arbes SJ, Yin M, Jaramillo R, Zeldin DC (junio de 2004). "Prevalencia nacional y riesgo de exposición a alérgenos de ratón en hogares estadounidenses". The Journal of Allergy and Clinical Immunology . 113 (6): 1167–71. doi : 10.1016/j.jaci.2003.12.592 . PMID  15208600.
  69. ^ Phipatanakul W, Eggleston PA, Wright EC, Wood RA (diciembre de 2000). "Alérgenos de ratón. I. La prevalencia de alérgenos de ratón en hogares de zonas urbanas deprimidas. Estudio Nacional Cooperativo sobre Asma en Zonas Urbanas deprimidas". Revista de Alergia e Inmunología Clínica . 106 (6): 1070–4. doi :10.1067/mai.2000.110796. PMID  11112888.
  70. ^ Perry T, Matsui E, Merriman B, Duong T, Eggleston P (agosto de 2003). "La prevalencia de alérgenos de ratas en hogares del centro de la ciudad y su relación con la sensibilización y la morbilidad por asma". The Journal of Allergy and Clinical Immunology . 112 (2): 346–52. doi :10.1067/mai.2003.1640. PMID  12897741. S2CID  25216587.
  71. ^ Wood RA (2001). "Alergenos de animales de laboratorio". Revista ILAR . 42 (1): 12–6. doi : 10.1093/ilar.42.1.12 . PMID  11123185.
  72. ^ Gaffin JM, Phipatanakul W (abril de 2009). "El papel de los alérgenos de interior en el desarrollo del asma". Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology . 9 (2): 128–35. doi :10.1097/ACI.0b013e32832678b0. PMC 2674017 . PMID  19326507. 
  73. ^ Pongracic JA, Visness CM, Gruchalla RS, Evans R, Mitchell HE (julio de 2008). "Efecto de la intervención ambiental con alérgenos de ratón y roedores sobre el asma en niños de zonas urbanas marginales". Anales de alergia, asma e inmunología . 101 (1): 35–41. doi :10.1016/S1081-1206(10)60832-0. PMID  18681082.
  74. ^ Gordon S, Preece R (septiembre de 2003). "Prevención de la alergia a los animales de laboratorio". Medicina del trabajo . 53 (6): 371–7. doi : 10.1093/occmed/kqg117 . PMID  14514903.
  75. ^ Platts-Mills TA, Longbottom J, Edwards J, Cockroft A, Wilkins S (marzo de 1987). "Asma y rinitis ocupacionales relacionadas con ratas de laboratorio: anticuerpos séricos IgG e IgE contra el alérgeno urinario de la rata". The Journal of Allergy and Clinical Immunology . 79 (3): 505–15. doi :10.1016/0091-6749(87)90369-1. PMID  3819230.
  76. ^ ab Gregoire C, Rosinski-Chupin I, Rabillon J, Alzari PM, David B, Dandeu JP (diciembre de 1996). "La clonación y secuenciación de ADNc revela que el principal alérgeno de caballo Equ c1 es una glicoproteína miembro de la superfamilia de las lipocalinas". The Journal of Biological Chemistry . 271 (51): 32951–9. doi : 10.1074/jbc.271.51.32951 . PMID  8955138.
  77. ^ ab Hui X, Zhu W, Wang Y, Lam KS, Zhang J, Wu D, et al. (mayo de 2009). "La proteína urinaria principal 1 aumenta el gasto energético y mejora la intolerancia a la glucosa mediante la mejora de la función mitocondrial en el músculo esquelético de ratones diabéticos". The Journal of Biological Chemistry . 284 (21): 14050–7. doi : 10.1074/jbc.M109.001107 . PMC 2682853 . PMID  19336396. 
  78. ^ Zhou Y, Jiang L, Rui L (abril de 2009). "Identificación de MUP1 como regulador del metabolismo de la glucosa y los lípidos en ratones". The Journal of Biological Chemistry . 284 (17): 11152–9. doi : 10.1074/jbc.M900754200 . PMC 2670120 . PMID  19258313. 
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