Polimixina
Grupo de antibióticos

Colistina
Polimixina B (R=H es polimixina B2, R=CH3 es polimixina B1)

Las polimixinas son antibióticos . Las polimixinas B y E (también conocidas como colistina ) se utilizan en el tratamiento de infecciones bacterianas gramnegativas. Actúan principalmente rompiendo la membrana celular bacteriana . Forman parte de una clase más amplia de moléculas llamadas péptidos no ribosómicos .

Son producidas en la naturaleza por bacterias Gram-positivas como Paenibacillus polymyxa .

Uso médico

Los antibióticos de polimixina son relativamente neurotóxicos y nefrotóxicos , por lo que suelen utilizarse solo como último recurso si los antibióticos modernos son ineficaces o están contraindicados. Los usos típicos son para infecciones causadas por cepas de Pseudomonas aeruginosa resistente a múltiples fármacos o Enterobacteriaceae productoras de carbapenemasas . [1] [2] Las polimixinas tienen menos efecto sobre los organismos grampositivos y, a veces, se combinan con otros agentes (como con trimetoprima/polimixina ) para ampliar el espectro efectivo. [3]

Las polimixinas B no se absorben en el tracto gastrointestinal, por lo que solo se administran por vía oral si el objetivo es desinfectar el tracto gastrointestinal. [3] Se elige otra vía de administración para el tratamiento sistémico, por ejemplo, parenteral (a menudo por vía intravenosa) o por inhalación. [1] [3] También se utilizan externamente como crema o gotas para tratar la otitis externa (oído de nadador) y como componente de ungüentos antibióticos triples para tratar y prevenir infecciones de la piel. [3] [4]

Mecanismo de acción

Después de unirse al lipopolisacárido (LPS) en la membrana externa de las bacterias gramnegativas, las polimixinas alteran tanto la membrana externa como la interna. La cola hidrofóbica es importante para causar daño a la membrana, lo que sugiere un modo de acción similar al de los detergentes . [1]

La eliminación de la cola hidrófoba de la polimixina B produce el nonapéptido de polimixina, que todavía se une al LPS, pero ya no mata la célula bacteriana. Sin embargo, todavía aumenta de forma detectable la permeabilidad de la pared celular bacteriana a otros antibióticos, lo que indica que todavía causa cierto grado de desorganización de la membrana. [5]

Las bacterias gramnegativas pueden desarrollar resistencia a las polimixinas a través de diversas modificaciones de la estructura del LPS que inhiben la unión de las polimixinas al LPS. [6]

La resistencia a los antibióticos de este fármaco ha ido en aumento, especialmente en el sur de China. Recientemente, se ha aislado el gen mcr-1 , que confiere resistencia a los antibióticos, a partir de plásmidos bacterianos en Enterobacteriaceae . [7] [8]

Química

Los números indican la secuencia de carga de aminoácidos.

Las polimixinas son un grupo de polipéptidos no ribosómicos cíclicos (NRP) que son biosintetizados por bacterias pertenecientes al género Paenibacillus . Las polimixinas constan de 10 residuos de aminoácidos , seis de los cuales son ácido L-α,γ-diaminobutírico (L-DAB). Los residuos de DAB hacen que las polimixinas tengan múltiples grupos con carga positiva a pH fisiológico. Siete residuos de aminoácidos forman el componente cíclico principal, mientras que los otros tres se extienden desde uno de los residuos cíclicos como una cadena lineal que termina en ácido 6-metiloctanoico o ácido 6-metilheptanoico en el extremo N. Durante la ciclización, el residuo 10 se une al residuo puente 4. [9] Los residuos de aminoácidos y los monómeros DAB generalmente están en la configuración L (levo), sin embargo, se ha observado que ciertas cepas como P. polymyxa PKB1 incorporan DAB con la configuración D (dextro) en la posición 3, produciendo variaciones de la polimixina B. [10]

La polimixina M también se conoce como “mattacina”. [11]

Biosíntesis

Dominios enzimáticos múltiples para formar el producto natural Polimixina D

Las polimixinas son producidas por sistemas de sintetasas de péptidos no ribosómicos en bacterias Gram-positivas como Paenibacillus polymyxa . Al igual que otras NRP, las polimixinas son ensambladas por sintetasas con múltiples módulos, cada uno de los cuales contiene un conjunto de dominios enzimáticos que operan secuencialmente en la cadena en crecimiento agregando el siguiente residuo y extendiendo la cadena a través de la formación de enlaces peptídicos y reacciones de condensación. Los pasos finales involucran un dominio de tioesterasa en el extremo C del último módulo para ciclar la molécula y liberar la cadena de la enzima. [12]

Investigación

Las polimixinas se utilizan para neutralizar o absorber contaminantes de LPS en muestras, por ejemplo, en experimentos inmunológicos. La minimización de la contaminación por LPS puede ser importante porque el LPS puede provocar reacciones fuertes en las células inmunitarias, distorsionando los resultados experimentales.

Al aumentar la permeabilidad del sistema de membrana bacteriana, la polimixina también se utiliza en el trabajo clínico para aumentar la liberación de toxinas secretadas, como la toxina Shiga , de Escherichia coli . [13]

El problema mundial del avance de la resistencia a los antimicrobianos ha provocado un renovado interés en su uso. [14]

Mezclas de compuestos en el fármaco polimixina B

En las formulaciones para el fármaco farmacéutico comercial Polimixina, las principales Polimixinas son B1 y B2, que representan el 75% y el 15% de la mezcla final, respectivamente. [15] La Polimixina B1, a su vez, comprende varios isómeros, como la isoleucina-polimixina B1 y B1-1. [15] El principal impedimento en la purificación y aislamiento de un isómero se debe a las diferencias estructurales mínimas entre la Polimixina B1 y B2, que difieren solo en un carbono en la sexta posición de la cadena lateral de acilo graso unido a la D-fenilalanina de la estructura. La Polimixina B1 contiene ácido 6-metil octanoico, mientras que la Polimixina B2 contiene ácido 6-metil heptanoico. [16] De manera similar, las Polimixinas B3 y B4 también difieren en esta posición, ya que la B3 contiene ácido octanoico y la B4 presenta ácido heptanoico. [17]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc Velkov T, Roberts KD, Nation RL, Thompson PE, Li J (junio de 2013). "Farmacología de las polimixinas: nuevos conocimientos sobre una clase 'antigua' de antibióticos". Future Microbiology . 8 (6): 711–724. doi :10.2217/fmb.13.39. PMC  3852176 . PMID  23701329.
  2. ^ Falagas ME, Kasiakou SK (febrero de 2006). "Toxicidad de las polimixinas: una revisión sistemática de la evidencia de estudios antiguos y recientes". Cuidados críticos . 10 (1): R27. doi : 10.1186/cc3995 . PMC 1550802 . PMID  16507149. 
  3. ^ abcd Poirel L, Jayol A, Nordmann P (abril de 2017). "Polimixinas: actividad antibacteriana, pruebas de susceptibilidad y mecanismos de resistencia codificados por plásmidos o cromosomas". Clinical Microbiology Reviews . 30 (2): 557–596. doi :10.1128/CMR.00064-16. PMC 5355641 . PMID  28275006. 
  4. ^ Ogbru O. "Sulfato de neomicina (cortisporina): efectos secundarios del fármaco y dosificación". MedicineNet . Consultado el 11 de junio de 2017 .
  5. ^ Tsubery H, Ofek I, Cohen S, Fridkin M (1 de enero de 2000). "Estudio de la relación estructura-actividad del nonapéptido de polimixina B". La biología y patología de los mecanismos de inmunidad innata . Avances en medicina y biología experimental. Vol. 479. págs. 219-222. doi :10.1007/0-306-46831-X_18. ISBN. 978-0-306-46409-6. Número de identificación personal  10897422.
  6. ^ Tran AX, Lester ME, Stead CM, Raetz CR, Maskell DJ, McGrath SC, et al. (agosto de 2005). "La resistencia al péptido antimicrobiano polimixina requiere miristoilación del lípido A de Escherichia coli y Salmonella typhimurium". The Journal of Biological Chemistry . 280 (31): 28186–28194. doi : 10.1074/jbc.M505020200 . PMID  15951433.
  7. ^ Wolf J (diciembre de 2015). "La resistencia a los antibióticos amenaza la eficacia de la profilaxis". The Lancet. Enfermedades infecciosas . 15 (12): 1368–1369. doi :10.1016/S1473-3099(15)00317-5. PMID  26482598.
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  9. ^ Dewick PM (3 de enero de 2002). Productos naturales medicinales: un enfoque biosintético. John Wiley & Sons. ISBN 9780471496410.
  10. ^ Shaheen M, Li J, Ross AC, Vederas JC, Jensen SE (diciembre de 2011). "La PKB1 de Paenibacillus polymyxa produce variantes de antibióticos de tipo polimixina B". Química y biología . 18 (12): 1640–8. doi :10.1016/j.chembiol.2011.09.017. PMID  22195566.
  11. ^ Martin NI, Hu H, Moake MM, Churey JJ, Whittal R, Worobo RW, et al. (abril de 2003). "Aislamiento, caracterización estructural y propiedades de la mattacina (polimixina M), un antibiótico peptídico cíclico producido por Paenibacillus kobensis M". The Journal of Biological Chemistry . 278 (15): 13124–13132. doi : 10.1074/jbc.M212364200 . PMID  12569104.
  12. ^ Kopp F, Marahiel MA (agosto de 2007). "Estrategias de macrociclización en la biosíntesis de policétidos y péptidos no ribosómicos". Natural Product Reports . 24 (4): 735–749. doi :10.1039/b613652b. PMID  17653357.
  13. ^ Yokoyama K, Horii T, Yamashino T, Hashikawa S, Barua S, Hasegawa T, et al. (Noviembre de 2000). "Producción de toxina shiga por Escherichia coli medida con referencia a las toxinas asociadas a vesículas de membrana". Cartas de microbiología FEMS . 192 (1): 139-144. doi : 10.1111/j.1574-6968.2000.tb09372.x . PMID  11040442.
  14. ^ Falagas ME, Grammatikos AP, Michalopoulos A (octubre de 2008). "Potencial de los antibióticos de la vieja generación para abordar la necesidad actual de nuevos antibióticos". Revisión experta de la terapia antiinfecciosa . 6 (5): 593–600. doi :10.1586/14787210.6.5.593. PMID  18847400. S2CID  13158593.
  15. ^ ab Meng M, Wang L, Liu S, Jaber OM, Gao L, Chevrette L, et al. (febrero de 2016). "Cuantificación simultánea de polimixina B1, polimixina B2 y polimixina B1-1 en plasma humano y orina humana tratada mediante extracción en fase sólida y cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem". Journal of Chromatography. B, Tecnologías analíticas en las ciencias biomédicas y de la vida . 1012–1013: 23–36. doi :10.1016/j.jchromb.2016.01.013. PMID  26803416.
  16. ^ Velkov T, Thompson PE, Nation RL, Li J (marzo de 2010). "Relaciones estructura-actividad de los antibióticos de polimixina". Journal of Medicinal Chemistry . 53 (5): 1898–1916. doi :10.1021/jm900999h. PMC 2907661 . PMID  19874036. 
  17. ^ Orwa JA, Govaerts C, Busson R, Roets E, Van Schepdael A, Hoogmartens J (abril de 2001). "Aislamiento y caracterización estructural de los componentes de la polimixina B". Journal of Chromatography A . 912 (2): 369–373. doi :10.1016/s0021-9673(01)00585-4. PMID  11330807.
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