Polaridad celular

La polaridad celular se refiere a las diferencias espaciales en forma, estructura y función dentro de una célula . Casi todos los tipos de células presentan alguna forma de polaridad, lo que les permite llevar a cabo funciones especializadas. A continuación se describen ejemplos clásicos de células polarizadas, incluidas las células epiteliales con polaridad apical-basal, las neuronas en las que las señales se propagan en una dirección desde las dendritas hasta los axones y las células migratorias . Además, la polaridad celular es importante durante muchos tipos de división celular asimétrica para establecer asimetrías funcionales entre las células hijas.

Muchos de los actores moleculares clave implicados en la polaridad celular están bien conservados. Por ejemplo, en las células de los metazoos , el complejo PAR-3/PAR-6/aPKC desempeña un papel fundamental en la polaridad celular. Si bien los detalles bioquímicos pueden variar, algunos de los principios básicos, como la retroalimentación negativa y/o positiva entre diferentes moléculas, son comunes y esenciales para muchos sistemas de polaridad conocidos. ^[1]

Las células epiteliales se adhieren entre sí a través de uniones estrechas , desmosomas y uniones adherentes , formando láminas de células que recubren la superficie del cuerpo animal y las cavidades internas (p. ej., tracto digestivo y sistema circulatorio). Estas células tienen una polaridad apical-basal definida por la membrana apical orientada hacia la superficie exterior del cuerpo, o el lumen de las cavidades internas, y la membrana basolateral orientada lejos del lumen. La membrana basolateral se refiere tanto a la membrana lateral donde las uniones célula-célula conectan células vecinas como a la membrana basal donde las células están unidas a la membrana basal , una lámina delgada de proteínas de la matriz extracelular que separa la lámina epitelial de las células subyacentes y el tejido conectivo . Las células epiteliales también exhiben polaridad celular plana , en la que las estructuras especializadas están orientadas dentro del plano de la lámina epitelial. Algunos ejemplos de polaridad celular plana incluyen las escamas de los peces orientadas en la misma dirección y, de manera similar, las plumas de las aves, el pelaje de los mamíferos y las proyecciones cuticulares (pelos sensoriales, etc.) en los cuerpos y apéndices de las moscas y otros insectos. ^[2] Se han sugerido modelos computacionales para simular cómo un grupo de células epiteliales puede formar una variedad de morfologías biológicas. ^[3]

Una neurona recibe señales de las células vecinas a través de extensiones celulares ramificadas llamadas dendritas . Luego, la neurona propaga una señal eléctrica a través de una extensión axonal especializada desde el polo basal hasta la sinapsis, donde se liberan neurotransmisores para propagar la señal a otra neurona o célula efectora (por ejemplo, músculo o glándula). La polaridad de la neurona facilita así el flujo direccional de información, que es necesario para la comunicación entre neuronas y células efectoras. ^[4]

Muchos tipos de células son capaces de migrar, como los leucocitos y los fibroblastos , y para que estas células se muevan en una dirección, deben tener un frente y una parte posterior definidos. En la parte frontal de la célula se encuentra el borde delantero, que a menudo se define por un pliegue plano de la membrana celular llamado lamelipodio o protuberancias delgadas llamadas filopodios . Aquí, la polimerización de actina en la dirección de la migración permite que las células extiendan el borde delantero de la célula y se adhieran a la superficie. ^[5] En la parte posterior de la célula, las adherencias se desmontan y los haces de microfilamentos de actina , llamados fibras de estrés , se contraen y tiran del borde posterior hacia adelante para mantenerse al día con el resto de la célula. Sin esta polaridad frontal-posterior, las células no podrían coordinar la migración dirigida. ^{[6] [7] [8]}

La levadura en gemación, Saccharomyces cerevisiae , es un sistema modelo para la biología eucariota en el que se han dilucidado muchos de los elementos fundamentales del desarrollo de la polaridad. Las células de levadura comparten muchas características de polaridad celular con otros organismos, pero presentan menos componentes proteicos. En la levadura, la polaridad está sesgada para formarse en un punto de referencia heredado, un parche de la proteína Rsr1 en el caso de gemación, o un parche de Rax1 en proyecciones de apareamiento. ^[9] En ausencia de puntos de referencia de polaridad (es decir, en mutantes de deleción de genes), las células pueden realizar una ruptura espontánea de la simetría , ^[10] en la que la ubicación del sitio de polaridad se determina aleatoriamente. La polarización espontánea todavía genera solo un único sitio de gemación, lo que se ha explicado por la retroalimentación positiva que aumenta las concentraciones de proteína de polaridad localmente en el parche de polaridad más grande mientras disminuye las proteínas de polaridad globalmente al agotarlas. El regulador maestro de la polaridad en la levadura es Cdc42 , que es un miembro de la familia eucariota homóloga de Ras Rho de GTPasas, y un miembro de la superfamilia de pequeñas GTPasas, que incluyen Rop GTPasas en plantas y pequeñas GTPasas en procariotas. Para que se formen los sitios de polaridad, Cdc42 debe estar presente y ser capaz de ciclar GTP, un proceso regulado por su factor de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF), Cdc24, y por sus proteínas activadoras de GTPasa (GAP). La localización de Cdc42 está regulada además por colas del ciclo celular y una serie de socios de unión. ^[11] Un estudio reciente para dilucidar la conexión entre el momento del ciclo celular y la acumulación de Cdc42 en el sitio de la yema utiliza optogenética para controlar la localización de proteínas utilizando luz. ^[12] Durante el apareamiento, estos sitios de polaridad pueden reubicarse. El modelado matemático junto con experimentos de imágenes sugieren que la reubicación está mediada por la entrega de vesículas impulsada por actina. ^{[13] [14]}

Los cuerpos de los animales vertebrados son asimétricos a lo largo de tres ejes: anterior-posterior (cabeza a cola), dorsal-ventral (columna a vientre) e izquierdo-derecho (por ejemplo, nuestro corazón está en el lado izquierdo de nuestro cuerpo). Estas polaridades surgen dentro del embrión en desarrollo a través de una combinación de varios procesos: 1) división celular asimétrica , en la que dos células hijas reciben diferentes cantidades de material celular (por ejemplo, ARNm, proteínas), 2) localización asimétrica de proteínas específicas o ARN dentro de las células (que a menudo está mediada por el citoesqueleto), 3) gradientes de concentración de proteínas secretadas a través del embrión como Wnt , Nodal y proteínas morfogénicas óseas (BMP), y 4) expresión diferencial de receptores de membrana y ligandos que causan inhibición lateral, en la que la célula que expresa el receptor adopta un destino y sus vecinas otro. ^{[15] [16]}

Además de definir ejes asimétricos en el organismo adulto, la polaridad celular también regula los movimientos celulares individuales y colectivos durante el desarrollo embrionario, como la constricción apical , la invaginación y la epibolia . Estos movimientos son fundamentales para dar forma al embrión y crear las estructuras complejas del cuerpo adulto.

La polaridad celular surge principalmente a través de la localización de proteínas específicas en áreas específicas de la membrana celular. Esta localización a menudo requiere tanto el reclutamiento de proteínas citoplasmáticas a la membrana celular como el transporte de vesículas polarizadas a lo largo de los filamentos del citoesqueleto para entregar proteínas transmembrana desde el aparato de Golgi . Muchas de las moléculas responsables de regular la polaridad celular se conservan en todos los tipos de células y en todas las especies de metazoos. Los ejemplos incluyen el complejo PAR ( Cdc42 , PAR3/ASIP, PAR6, proteína quinasa C atípica ), ^{[17] [18]} el complejo Crumbs (Crb, PALS, PATJ, Lin7) y el complejo Scribble (Scrib, Dlg, Lgl). ^[19] Estos complejos de polaridad se localizan en el lado citoplasmático de la membrana celular, asimétricamente dentro de las células. Por ejemplo, en las células epiteliales, los complejos PAR y Crumbs se localizan a lo largo de la membrana apical y el complejo Scribble a lo largo de la membrana lateral. ^[20] Junto con un grupo de moléculas de señalización llamadas Rho GTPasas , estos complejos de polaridad pueden regular el transporte de vesículas y también controlar la localización de proteínas citoplasmáticas principalmente regulando la fosforilación de fosfolípidos llamados fosfoinosítidos . Los fosfoinosítidos sirven como sitios de acoplamiento para las proteínas en la membrana celular, y su estado de fosforilación determina qué proteínas pueden unirse. ^[21]

Si bien muchas de las proteínas clave de polaridad están bien conservadas, existen diferentes mecanismos para establecer la polaridad celular en diferentes tipos de células. Aquí, se pueden distinguir dos clases principales: (1) células que pueden polarizarse espontáneamente y (2) células que establecen la polaridad en función de señales intrínsecas o ambientales. ^[22]

La ruptura espontánea de la simetría se puede explicar por la amplificación de las fluctuaciones estocásticas de las moléculas debido a la cinética química no lineal. La base matemática de este fenómeno biológico fue establecida por Alan Turing en su artículo de 1953 ' La base química de la morfogénesis '. ^[23] Si bien Turing inicialmente intentó explicar la formación de patrones en un sistema multicelular, también se pueden aplicar mecanismos similares a la formación de patrones intracelulares. ^[24] En resumen, si una red de al menos dos sustancias químicas que interactúan (en este caso, proteínas) exhibe ciertos tipos de cinética de reacción, así como difusión diferencial, las fluctuaciones estocásticas de la concentración pueden dar lugar a la formación de patrones estables a gran escala, pasando así de una escala de longitud molecular a una escala celular o incluso tisular.

Un ejemplo claro del segundo tipo de establecimiento de polaridad, que depende de señales extracelulares o intracelulares, es el cigoto de C. elegans . Aquí, la inhibición mutua entre dos conjuntos de proteínas guía el establecimiento y el mantenimiento de la polaridad. Por un lado, PAR-3, PAR-6 y aPKC (llamadas proteínas PAR anteriores) ocupan tanto la membrana plasmática como el citoplasma antes de romper la simetría. PAR-1, la proteína PAR-2 ​​que contiene el dedo anular específico de C. elegans y LGL-1 (llamadas proteínas PAR posteriores) están presentes principalmente en el citoplasma. ^[25] El centrosoma masculino proporciona una señal, que rompe una distribución de membrana inicialmente homogénea de PAR anteriores al inducir flujos corticales. Se cree que estos transportan PAR anteriores hacia un lado de la célula, lo que permite que PAR posteriores se unan al otro polo (posterior). ^{[26] [27]} Las proteínas PAR anterior y posterior mantienen la polaridad hasta la citocinesis excluyéndose mutuamente de sus respectivas áreas de membrana celular.