Plexina
Proteína
Plexina
Dominio extracelular de plexina
Identificadores
SímboloPLNX
PfamPF08337
InterprofesionalIPR031148
Membranoma17
Estructuras de proteínas disponibles:
Pfam  estructuras / ECOD  
APPDB RCSB; PDBj
PDBsumaResumen de la estructura

Una plexina es una proteína que actúa como receptor para las proteínas de señalización de la familia de las semaforinas . [1] [2] [3] Es conocida clásicamente por su expresión en la superficie de los conos de crecimiento axonal y su participación en la transducción de señales para dirigir el crecimiento axonal lejos de la fuente de semaforina. [1] [4] La plexina también tiene implicaciones en el desarrollo de otros sistemas corporales al activar las enzimas GTPasa para inducir una serie de cambios bioquímicos intracelulares que conducen a una variedad de efectos posteriores. [5] [6]

Estructura

Extracelular

Todas las plexinas tienen un dominio SEMA extracelular en su extremo N. [3] Este es un motivo estructural común entre todas las semaforinas y plexinas y es responsable de esta unión de los dímeros de semaforina , que son la conformación nativa de estos ligandos in vivo . [3] [7] A esto le siguen dominios alternos de plexina, semaforina e integrina (PSI) y dominios similares a inmunoglobulina , plexina y factores de transcripción (IPT). [3] [8] Cada uno de estos recibe el nombre de las proteínas en las que se conserva su estructura. [9] [10] En conjunto, la región extracelular se asemeja a un tallo curvo que se proyecta en el sentido de las agujas del reloj. [8]

Antes de unirse a su ligando dímero de semaforina, las asociaciones entre los dominios extracelulares de los dímeros de plexina preformados mantienen sus dominios intracelulares segregados e inactivos. [11] [12] Esto permite la colocalización de los dímeros de plexina para prepararlos para la unión de los dímeros de semaforina y la activación de la maquinaria intracelular. [3]

Intracelular

Dominios intracelulares altamente conservados que consisten en un segmento bipartito que funciona como una proteína activadora de GTPasa ( GAP ). [3] La plexina es la única molécula receptora conocida que tiene un dominio GAP. [7] En el estado inactivo, estas dos secciones están separadas por un dominio de unión a Rho-GTPasa (RBD). [7] Cuando el RBD se une a una Rho-GTPasa de la familia Rnd junto con la dimerización de la plexina y la unión de semáforo, el segmento intracelular sufre cambios conformacionales que permiten que los dominios GAP separados interactúen y se activen para convertir las Rho-GTPasas de la familia Rap . [7] [13] Estas GTPasas pueden tener varios efectos posteriores, pero en particular para la plexina expresada en los conos de crecimiento axonal, la concentración del mensajero secundario guanosina monofosfato cíclico ( cGMP ) aumenta dentro de la célula. [5] [6]

Clases

Se han identificado nueve genes que dividen las plexinas en cuatro subclases según su estructura y homología . [3] Estos genes incluyen:

Las plexinas de clase A interactúan con las proteínas correceptoras de neuropilina para fortalecer las interacciones de unión de semaforina sin alterar el modo de unión. [4] [7] [14] La estructura de las plexinas de clase B tiene un sitio extracelular adicional para la escisión por convertasas, enzimas que modifican los polipéptidos precursores de plexina en su secuencia peptídica final , así como un motivo de interacción PDZ estructural en su extremo C. [ cita requerida ] Las plexinas de clase C tienen menos secuencias relacionadas con la metionina (MRS) estructurales y dominios IPT. Las plexinas de clase D tienen una modificación adicional en uno de los dominios MRS [8] [15]

Función

Los receptores de plexina actúan principalmente para señalar la unión de las proteínas de señalización de semaforina de una manera inhibidora de corta distancia. Cada clase de plexina tiene un rango de especificidad , lo que significa que podrían unirse específicamente a uno o más isómeros de semaforina . Las plexinas también tienen diferentes efectos sobre el desarrollo dependiendo de su expresión en diferentes tipos de tejidos . Los receptores de plexina tienen implicaciones en el desarrollo neuronal y la guía del crecimiento axonal , la angiogénesis y el desarrollo del corazón, la morfogénesis esquelética y renal , y en el sistema inmunológico . [15] [16] Se ha demostrado que la eliminación genética de las plexinas es letal en etapas embrionarias debido a graves defectos de desarrollo en los sistemas corporales regulados por la señalización semaforina-plexina. [7] El mal funcionamiento de la vía de señalización de la plexina se ha implicado en enfermedades humanas, incluidos trastornos neurológicos y cánceres . [14] [17] [18] [19]

Guía axonal

  • Los receptores de plexina en los conos de crecimiento de los axones reciben señalización de semaforina local e impiden el crecimiento en esa dirección. [16]

Angiogénesis y desarrollo del corazón

  • PLXND1 participa en la orientación del crecimiento de nuevos vasos sanguíneos. Las células que expresan Sema3E no necesitan vascularización adicional. Los vasos en desarrollo verán inhibido su crecimiento hacia estas células cuando PLXND1 se una a Sema3E independientemente de la neuropilina.
  • PLXNA2 y PLXND1 modulan el desarrollo adecuado de las estructuras cardíacas. [15]

Desarrollo del esqueleto y los riñones

Sistema inmunitario

Papel en la inteligencia

En un estudio de asociación de todo el genoma , las plexinas, que están mutadas en varios trastornos monogénicos del desarrollo neurológico , se enriquecieron significativamente en asociaciones con un coeficiente intelectual alto . [21]

Referencias

  1. ^ ab Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, Hall WC, LaMantia AS, White LE (2012). Neurociencia (5.ª ed.). Sunderland, Mass.: Sinauer Associates. págs. 517–518. ISBN 978-0-87893-646-5.OCLC 754389847  .
  2. ^ Winberg ML, Noordermeer JN, Tamagnone L, Comoglio PM, Spriggs MK, Tessier-Lavigne M, Goodman CS (diciembre de 1998). "Plexin A es un receptor de semaforina neuronal que controla la guía axonal". Cell . 95 (7): 903–16. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81715-8 . PMID  9875845.
  3. ^ abcdefg Kong Y, Janssen BJ, Malinauskas T, Vangoor VR, Coles CH, Kaufmann R, Ni T, Gilbert RJ, Padilla-Parra S, Pasterkamp RJ, Jones EY (agosto de 2016). "Base estructural para la activación y regulación de plexina". Neurona . 91 (3): 548–60. doi :10.1016/j.neuron.2016.06.018. PMC 4980550 . PMID  27397516. 
  4. ^ ab Janssen BJ, Malinauskas T, Weir GA, Cader MZ, Siebold C, Jones EY (diciembre de 2012). "Las neuropilinas bloquean las semaforinas secretadas en las plexinas en un complejo de señalización ternario". Nature Structural & Molecular Biology . 19 (12): 1293–9. doi :10.1038/nsmb.2416. PMC 3590443 . PMID  23104057. 
  5. ^ ab Ellenbroek SI, Collard JG (noviembre de 2007). "GTPasas Rho: funciones y asociación con el cáncer". Clinical & Experimental Metastasis . 24 (8): 657–72. doi :10.1007/s10585-007-9119-1. PMID  18000759. S2CID  680659.
  6. ^ ab Ayoob JC, Yu HH, Terman JR, Kolodkin AL (julio de 2004). "La guanilil ciclasa del receptor de Drosophila Gyc76C es necesaria para la repulsión axonal mediada por semaforina-1a-plexina A". The Journal of Neuroscience . 24 (30): 6639–49. doi : 10.1523/JNEUROSCI.1104-04.2004 . PMC 6729715 . PMID  15282266. 
  7. ^ abcdef Pascoe HG, Wang Y, Zhang X (septiembre de 2015). "Mecanismos estructurales de la señalización de plexina". Progreso en biofísica y biología molecular . 118 (3): 161–8. doi :10.1016/j.pbiomolbio.2015.03.006. PMC 4537802. PMID  25824683 . 
  8. ^ abc Suzuki K, Tsunoda H, Omiya R, Matoba K, Baba T, Suzuki S, Segawa H, Kumanogoh A, Iwasaki K, Hattori K, Takagi J (junio de 2016). "Estructura del ectodominio de plexina unido por anticuerpos que imitan a la semaforina". PLOS ONE . ​​11 (6): e0156719. Bibcode :2016PLoSO..1156719S. doi : 10.1371/journal.pone.0156719 . PMC 4892512 . PMID  27258772. 
  9. ^ Messina A, Giacobini P (septiembre de 2013). "Señalización de semaforinas en el desarrollo y la función del sistema de la hormona liberadora de la hormona gonadotropina". Frontiers in Endocrinology . 4 : 133. doi : 10.3389/fendo.2013.00133 . PMC 3779810 . PMID  24065959. 
  10. ^ Kozlov G, Perreault A, Schrag JD, Park M, Cygler M, Gehring K, Ekiel I (agosto de 2004). "Información sobre la función de los dominios PSI a partir de la estructura del dominio PSI del receptor Met". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 321 (1): 234–40. doi :10.1016/j.bbrc.2004.06.132. PMID  15358240.
  11. ^ Takahashi T, Strittmatter SM (febrero de 2001). "Autoinhibición de Plexina1 por el dominio sema de plexina". Neuron . 29 (2): 429–39. doi : 10.1016/S0896-6273(01)00216-1 . PMID  11239433.
  12. ^ Marita M, Wang Y, Kaliszewski MJ, Skinner KC, Comar WD, Shi X, Dasari P, Zhang X, Smith AW (noviembre de 2015). "Las plexinas de clase A se organizan como dímeros inactivos preformados en la superficie celular". Revista biofísica . 109 (9): 1937–45. Bibcode :2015BpJ...109.1937M. doi :10.1016/j.bpj.2015.04.043. PMC 4643210 . PMID  26536270. 
  13. ^ Zhang L, Polyansky A, Buck M (2 de abril de 2015). "Modelado de dímeros/trímeros de dominio transmembrana de receptores de plexina: implicaciones para los mecanismos de transmisión de señales a través de la membrana". PLOS ONE . ​​10 (4): e0121513. Bibcode :2015PLoSO..1021513Z. doi : 10.1371/journal.pone.0121513 . PMC 4383379 . PMID  25837709. 
  14. ^ ab Gu C, Giraudo E (mayo de 2013). "El papel de las semaforinas y sus receptores en el desarrollo vascular y el cáncer". Experimental Cell Research . 319 (9): 1306–16. doi :10.1016/j.yexcr.2013.02.003. PMC 3648602 . PMID  23422037. 
  15. ^ abcde Perälä N, Sariola H, Immonen T (enero de 2012). "Más que nerviosos: los roles emergentes de las plexinas". Diferenciación; Investigación en Diversidad Biológica . 83 (1): 77–91. doi :10.1016/j.diff.2011.08.001. PMID  22099179.
  16. ^ ab Fujisawa H, Ohta K, Kameyama T, Murakami Y (1997). "Función de una molécula de adhesión celular, la plexina, en la formación de redes neuronales". Neurociencia del desarrollo . 19 (1): 101–5. doi :10.1159/000111192. PMID  9078440.
  17. ^ Sakurai A, Doçi CL, Doci C, Gutkind JS (enero de 2012). "Señalización de semaforinas en angiogénesis, linfangiogénesis y cáncer". Cell Research . 22 (1): 23–32. doi :10.1038/cr.2011.198. PMC 3351930 . PMID  22157652. 
  18. ^ Tamagnone L (agosto de 2012). "El papel emergente de las semaforinas como señales reguladoras principales y objetivos terapéuticos potenciales en el cáncer". Cancer Cell . 22 (2): 145–52. doi : 10.1016/j.ccr.2012.06.031 . PMID  22897846.
  19. ^ Neufeld G, Mumblat Y, Smolkin T, Toledano S, Nir-Zvi I, Ziv K, Kessler O (noviembre de 2016). "Las semaforinas y sus receptores como moduladores de la progresión tumoral". Actualizaciones sobre resistencia a fármacos . 29 : 1–12. doi :10.1016/j.drup.2016.08.001. PMID  27912840.
  20. ^ Akiyama H, Fukuda T, Tojima T, Nikolaev VO, Kamiguchi H (mayo de 2016). "Control cíclico de nucleótidos de la dinámica de los microtúbulos para la guía axonal". The Journal of Neuroscience . 36 (20): 5636–49. doi : 10.1523/JNEUROSCI.3596-15.2016 . PMC 6601770 . PMID  27194341. 
  21. ^ Zabaneh, D.; Krapohl, E.; Gaspar, HA; Curtis, C.; Lee, SH; Patel, H.; Newhouse, S.; Wu, HM; Simpson, MA; Putallaz, M.; Lubinski, D. (mayo de 2018). "Un estudio de asociación de todo el genoma para una inteligencia extremadamente alta". Psiquiatría molecular . 23 (5): 1226–1232. doi :10.1038/mp.2017.121. ISSN  1476-5578. PMC 5987166 . PMID  29731509. 
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