Citocromo P450 reductasa
Proteína de mamíferos encontrada en humanos
POR
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasPOR , CPR, CYP450R, citocromo p450 oxidorreductasa, P450 oxidorreductasa
Identificaciones externasOMIM : 124015; MGI : 97744; HomoloGene : 725; GeneCards : POR; OMA :POR - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

5447

18984

Conjunto

ENSG00000127948

ENSMUSG00000005514

Protección unificada

P16435

P37040

RefSeq (ARNm)

Número de serie 000941 Número de
serie 001367562

Número nuevo_008898

RefSeq (proteína)

NP_032924

Ubicación (UCSC)Crónica 7: 75.9 – 75.99 MbCrónica 5: 135.7 – 135.76 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
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La citocromo P450 reductasa (también conocida como NADPH:ferrihemoproteína oxidorreductasa, NADPH:hemoproteína oxidorreductasa, NADPH:P450 oxidorreductasa, P450 reductasa, POR , CPR, CYPOR) es una enzima unida a la membrana necesaria para la transferencia de electrones del NADPH al citocromo P450 [5] y otras proteínas hemo , incluida la hemo oxigenasa en el retículo endoplásmico [6] de la célula eucariota .

Gene

El gen POR humano tiene 16 exones y los exones 2 a 16 codifican una proteína POR de 677 aminoácidos [7] (NCBI NP_000932.2). Existe una única copia del gen POR de 50 kb (NCBI NM_000941.2) en los seres humanos en el cromosoma 7 (7q11.23).

Los parálogos de POR incluyen la óxido nítrico sintasa ( EC 1.14.13.39), la NADPH:sulfito reductasa ( EC 1.8.1.2) y la metionina sintasa reductasa ( EC 1.16.1.8). [ cita requerida ]

Estructura de la proteína

Se ha determinado la estructura cristalina tridimensional de la POR humana. [8] La molécula se compone de cuatro dominios estructurales: el dominio de unión a FMN, el dominio de conexión, el dominio de unión a FAD y el dominio de unión a NADPH. El dominio de unión a FMN es similar a la estructura de la proteína flavodoxina que contiene FMN , mientras que el dominio de unión a FAD y los dominios de unión a NADPH son similares a los de la flavoproteína ferredoxina-NADP + reductasa (FNR). El dominio de conexión está situado entre los dominios similares a la flavodoxina y similares a la FNR. La flexibilidad de conformación de la POR es un requisito clave para la interacción con diferentes socios redox como las proteínas del citocromo P450, y sesgar la conformación de la POR con ligandos de moléculas pequeñas puede ser una forma de controlar la interacción con las proteínas asociadas e influir en el metabolismo. [9]

Función

En Bacillus megaterium y Bacillus subtilis , POR es un dominio C-terminal de CYP102, un sistema P450 soluble autosuficiente de un solo polipéptido (P450 es un dominio N-terminal). El esquema general del flujo de electrones en el sistema POR/P450 es:

NADPH → FAD → FMN → P450 → O2

La evidencia definitiva del requerimiento de POR en las reacciones mediadas por el citocromo P450 provino del trabajo de Lu, Junk y Coon, [10] quienes diseccionaron el sistema de oxidasa de función mixta que contiene P450 en tres componentes constituyentes: POR, citocromo P450 y lípidos.

Dado que todas las enzimas microsomales P450 requieren de POR para la catálisis, se espera que la alteración de POR tenga consecuencias devastadoras. Los ratones knock out de POR son letales en el embrión, [11] probablemente debido a la falta de transporte de electrones a las enzimas P450 extrahepáticas, ya que la eliminación específica de POR en el hígado produce ratones fenotípica y reproductivamente normales que acumulan lípidos hepáticos y tienen una capacidad notablemente reducida de metabolismo hepático de fármacos. [12]

La reducción del citocromo P450 no es la única función fisiológica de la POR. El paso final de la oxidación del hemo por la hemooxigenasa de los mamíferos requiere POR y O 2 . En la levadura, la POR afecta la actividad de la ferrirreductasa, probablemente transfiriendo electrones a la flavocitocromo reductasa férrica. [13]

Importancia clínica

Se han identificado más de 200 variaciones en el gen POR. [14] [15]

Se han encontrado cinco mutaciones sin sentido (A287P, R457H, V492E, C569Y y V608F) y una mutación de empalme en los genes POR en pacientes que tenían evidencia hormonal de deficiencias combinadas de dos enzimas esteroidogénicas del citocromo P450: P450c17 CYP17A1 , que cataliza la 17α-hidroxilación de esteroides y la reacción de la 17,20 liasa, y P450c21 21-hidroxilasa , que cataliza la 21-hidroxilación de esteroides. [16] También se ha identificado otra mutación sin sentido de POR, Y181D. [17] Quince de los diecinueve pacientes que tenían genitales anormales y esteroidogénesis desordenada eran homocigotos o heterocigotos compuestos aparentes para las mutaciones de POR que destruían o inhibían drásticamente la actividad de POR. [18]

Deficiencia de POR: enfermedad de oxidasa mixta

La deficiencia de POR es la forma más reciente de hiperplasia suprarrenal congénita descrita por primera vez en 2004. [16] La paciente índice era una niña japonesa recién nacida de 46,XX con craneosinostosis, hipertelorismo, hipoplasia de la parte media de la cara, sinostosis radiohumeral, aracnodactilia y esteroidogénesis desordenada. Sin embargo, las características clínicas y bioquímicas de los pacientes con deficiencia de POR se conocen desde hace mucho tiempo en la literatura como la llamada enfermedad de oxidasa mixta, ya que la deficiencia de POR generalmente muestra un perfil esteroide que sugiere deficiencias combinadas de las actividades de esteroide 21-hidroxilasa y 17α-hidroxilasa/17,20 liasa. El espectro clínico de la deficiencia de POR varía desde niños gravemente afectados con genitales ambiguos, insuficiencia suprarrenal y síndrome de malformación esquelética de Antley-Bixler (ABS) hasta individuos levemente afectados con características similares al síndrome de ovario poliquístico. Algunos de los pacientes con POR nacieron de madres que se virilizaron durante el embarazo, lo que sugiere una aromatización placentaria deficiente de los andrógenos fetales debido a una lesión en la aromatasa microsomal que resultó en una baja producción de estrógenos, que luego se confirmó por actividades de aromatasa más bajas causadas por mutaciones de POR. [19] [20] Sin embargo, también se ha sugerido que la virilización fetal y materna en la deficiencia de POR podría ser causada por una mayor síntesis de dihidrotestosterona por la gónada fetal a través de una " vía de puerta trasera " alternativa descrita por primera vez en los marsupiales y luego confirmada en humanos. [21] El análisis de cromatografía de gases/espectrometría de masas de esteroides urinarios de mujeres embarazadas que llevan un feto deficiente en POR descrito en un informe anterior también respalda la existencia de esta vía, [22] [23] y la relevancia de la vía de puerta trasera junto con la esteroidogénesis dependiente de POR se ha vuelto más clara a partir de estudios recientes. [21] Se está investigando el papel de las mutaciones de POR más allá de la CAH; y preguntas como cómo las mutaciones de POR causan anomalías óseas y qué papel juegan las variantes de POR en el metabolismo de fármacos por los P450 hepáticos se están abordando en publicaciones recientes. [24] [25] [26] [27] [28] Sin embargo, informes de ABS en algunos hijos de madres que fueron tratadas con fluconazol, un agente antimicótico que interfiere con la biosíntesis de colesterol a nivel de la actividad de CYP51, indican que el metabolismo desordenado de fármacos puede ser resultado de una actividad deficiente de POR. [29]

Síndrome de Williams

El síndrome de Williams es un trastorno genético caracterizado por la eliminación de material genético de aproximadamente 1,2 Mb del gen POR (POR). Las células con esta eliminación genética muestran una transcripción reducida de POR, al parecer, debido a la pérdida de un elemento regulador cis que altera la expresión de este gen. [30] Algunas personas con síndrome de Williams muestran características de deficiencia de POR, incluyendo sinostosis radiocubital y otras anomalías esqueléticas. [31] Se han observado casos de deterioro leve de la síntesis de cortisol y andrógenos, [32] sin embargo, a pesar del hecho de que la deficiencia de POR altera la síntesis de andrógenos, los pacientes con síndrome de Williams a menudo muestran niveles elevados de andrógenos. [33] Se ha observado un aumento similar de la testosterona en un modelo de ratón que ha disminuido globalmente la expresión de POR. [34]

Véase también

Referencias

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