4 de octubre
Proteína de mamíferos hallada en el Homo sapiens

POU5F1
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasPOU5F1 , OCT3, OCT4, OTF-3, OTF3, OTF4, Oct-3, Oct-4, POU clase 5 homeobox 1, Oct3/4
Identificaciones externasOMIM : 164177; MGI : 101893; HomoloGene : 8422; Tarjetas genéticas : POU5F1; OMA :POU5F1 - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

5460

18999

Conjunto

ENSMUSG00000024406

Protección unificada

Q01860

P20263

RefSeq (ARNm)

NM_203289
NM_001173531
NM_001285986
NM_001285987
NM_002701

Número de serie 001252452 Número de
serie 013633

RefSeq (proteína)

NP_001239381
NP_038661

Ubicación (UCSC)Crónicas 6:31.16 – 31.18 MbCrónicas 17: 35.82 – 35.82 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
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Oct-4 ( factor de transcripción de unión a octamero 4), también conocido como POU5F1 ( dominio POU , clase 5, factor de transcripción 1), es una proteína que en humanos está codificada por el gen POU5F1 . [5] Oct-4 es un factor de transcripción de homeodominio de la familia POU . Está involucrado críticamente en la autorrenovación de células madre embrionarias indiferenciadas . [6] Como tal, se utiliza frecuentemente como marcador para células indiferenciadas. La expresión de Oct-4 debe ser regulada de cerca; demasiado o muy poco causará la diferenciación de las células. [7]

El factor de transcripción de unión a octamero 4, OCT-4, es una proteína de factor de transcripción que está codificada por el gen POU5F1 y es parte de la familia POU (Pit-Oct-Unc) . [8] OCT-4 consiste en un motivo octamérico, una secuencia particular de ADN de AGTCAAAT que se une a sus genes objetivo y activa o desactiva ciertas expresiones. Estas expresiones genéticas luego conducen a cambios fenotípicos en la diferenciación de células madre durante el desarrollo de un embrión de mamífero. [9] Desempeña un papel vital en la determinación de los destinos tanto de las células de masa interna como de las células madre embrionarias y tiene la capacidad de mantener la pluripotencia durante todo el desarrollo embrionario. [10] Recientemente, se ha observado que OCT-4 no solo mantiene la pluripotencia en células embrionarias, sino que también tiene la capacidad de regular la proliferación de células cancerosas y se puede encontrar en varios cánceres como tumores de células germinales de páncreas, pulmón, hígado y testículos en células germinales adultas. [11] Otro defecto que puede tener este gen es el crecimiento displásico en los tejidos epiteliales, que es causado por una falta de OCT-4 dentro de las células epiteliales. [12]

Expresión y función

El factor de transcripción Oct-4 es inicialmente activo como factor materno en el ovocito y permanece activo en los embriones durante todo el período de preimplantación. La expresión de Oct-4 se asocia con un fenotipo indiferenciado y tumores. [13] La inactivación del gen Oct-4 promueve la diferenciación , lo que demuestra un papel de estos factores en la autorrenovación de las células madre embrionarias humanas. [14] Oct-4 puede formar un heterodímero con Sox2 , de modo que estas dos proteínas se unan al ADN. [15]

Los embriones de ratón deficientes en Oct-4 o con niveles bajos de expresión de Oct-4 no logran formar la masa celular interna , pierden pluripotencia y se diferencian en trofectodermo . Por lo tanto, el nivel de expresión de Oct-4 en ratones es vital para regular la pluripotencia y la diferenciación celular temprana, ya que una de sus principales funciones es evitar que el embrión se diferencie.

Ortólogos

Los ortólogos de Oct-4 en humanos y otras especies incluyen:

EspeciesEntre en GeneIDCromosomaUbicaciónRefSeq (ARNm)RefSeq (proteína)
Mus musculus (ratón)1899917,17 B1; 17 19,23 cMNC_000083.4, 35114104..35118822 (Hilo adicional)NM_013633.1NP_038661.1
Homo sapiens (humano)54606, 6p21.31NC_000006.10, 31246432-31240107 (Hilo negativo)NM_002701.3NP_002692.2 (isoforma de longitud completa)
NP_002692.1 (isoforma truncada N-terminal)
Rattus norvegicus (rata)29456220NW_001084776, 650467-655015 (hilo negativo)NM_001009178NP_001009178
Danio rerio (pez cebra)30333321NC_007127.1, 27995548-28000317 (Hilo negativo)NM_131112NP_571187

Estructura

Oct-4 contiene los siguientes dominios proteicos :

DominioDescripciónLongitud (AA)
Dominio POUSe encuentra en los factores de transcripción Pit-Oct-Unc75
HomeodominioDominios de unión al ADN implicados en la regulación transcripcional de procesos clave del desarrollo eucariota; pueden unirse al ADN como monómeros o como homodímeros y/o heterodímeros de una manera específica de secuencia.59

Implicaciones en la enfermedad

El factor Oct-4 se ha relacionado con la tumorogénesis de las células germinales adultas. Se ha descubierto que la expresión ectópica del factor en ratones adultos causa la formación de lesiones displásicas en la piel y el intestino. La displasia intestinal es resultado de un aumento de la población de células progenitoras y de la regulación positiva de la transcripción de β-catenina a través de la inhibición de la diferenciación celular. [16]

Pluripotencia en el desarrollo embrionario

Modelo animal

En 2000, Niwa et al. utilizaron la expresión condicional y la represión en células madre embrionarias murinas para determinar los requisitos de Oct-4 en el mantenimiento de la potencia de desarrollo. [7] Aunque la determinación transcripcional a menudo se ha considerado como un sistema de control binario de encendido y apagado, encontraron que el nivel preciso de Oct-4 gobierna 3 destinos distintos de las células ES. Un aumento en la expresión de menos de 2 veces causa la diferenciación en endodermo y mesodermo primitivos. Por el contrario, la represión de Oct-4 induce la pérdida de pluripotencia y la desdiferenciación al trofectodermo. Por lo tanto, se requiere una cantidad crítica de Oct-4 para sostener la autorrenovación de las células madre, y la regulación al alza o a la baja induce programas de desarrollo divergentes. Los cambios en los niveles de Oct-4 no promueven independientemente la diferenciación, sino que también están controlados por los niveles de Sox2 . Una disminución en Sox2 acompaña a los niveles aumentados de Oct-4 para promover un destino mesendodérmico, con Oct-4 inhibiendo activamente la diferenciación ectodérmica. Los niveles reprimidos de Oct-4 que conducen a la diferenciación ectodérmica están acompañados por un aumento de Sox2, que inhibe eficazmente la diferenciación mesendodérmica. [17] Niwa et al. sugirieron que sus hallazgos establecieron un papel para Oct-4 como un regulador maestro de la pluripotencia que controla el compromiso del linaje e ilustraron la sofisticación de los reguladores transcripcionales críticos y la consiguiente importancia de los análisis cuantitativos.

Los factores de transcripción Oct-4, Sox2 y Nanog son parte de una red reguladora compleja, siendo Oct-4 y Sox2 capaces de regular directamente a Nanog uniéndose a su promotor, y son esenciales para mantener el estado indiferenciado autorrenovable de la masa celular interna del blastocisto, las líneas de células madre embrionarias [18] (que son líneas celulares derivadas de la masa celular interna) y las células madre pluripotentes inducidas. [15] Si bien se ha demostrado que la regulación positiva y negativa diferencial de Oct-4 y Sox2 promueve la diferenciación, debe ocurrir una regulación negativa de Nanog para que la diferenciación continúe. [17]

Papel en la reprogramación

Oct-4 es uno de los factores de transcripción que se utilizan para crear células madre pluripotentes inducidas (iPSC), junto con Sox2 , Klf4 y, a menudo, c- Myc (OSKM) en ratones, [19] [20] [21] demostrando su capacidad para inducir un estado similar al de las células madre embrionarias. Estos factores a menudo se denominan " factores de reprogramación de Yamanaka ". Este efecto de reprogramación también se ha observado con los factores de reprogramación de Thomson, que revierten las células de fibroblastos humanos a iPSC a través de Oct-4, junto con Sox2, Nanog y Lin28 . El uso de factores de reprogramación de Thomson evita la necesidad de sobreexpresar c-Myc, un oncogén. [22] Más tarde se determinó que solo dos de estos cuatro factores, a saber, Oct4 y Klf4, son suficientes para reprogramar células madre neuronales adultas de ratón. [23] Finalmente, se demostró que un solo factor, Oct-4, era suficiente para esta transformación. [24] Además, mientras que Sox2, Klf4 y cMyc podrían ser reemplazados por sus respectivos miembros de la familia, los parientes más cercanos de Oct4, Oct1 y Oct6 , no inducen pluripotencia, lo que demuestra la exclusividad de Oct4 entre los factores de transcripción POU. [25] Sin embargo, más tarde se demostró que Oct4 podría omitirse por completo del cóctel Yamanaka, y los tres factores restantes, Sox2, Klf4 y cMyc (SKM) podrían generar iPSC de ratón con un potencial de desarrollo mejorado drásticamente. [26] Esto sugiere que Oct4 aumenta la eficiencia de la reprogramación, pero disminuye la calidad de las iPSC resultantes.

En células madre embrionarias

  • En experimentos in vitro con células madre embrionarias de ratón, Oct-4 se ha utilizado a menudo como marcador de pluripotencialidad, ya que las células diferenciadas muestran una expresión reducida de este marcador.
  • Oct3/4 puede tanto reprimir como activar el promotor de Rex1 . En células que ya expresan un alto nivel de Oct3/4, la transfección exógena de Oct3/4 conducirá a la represión de Rex1. [27] Sin embargo, en células que no expresan activamente Oct3/4, la transfección exógena de Oct3/4 conducirá a la activación de Rex1. [27] Esto implica una doble capacidad reguladora de Oct3/4 sobre Rex1. En niveles bajos de la proteína Oct3/4, el promotor de Rex1 se activa, mientras que en niveles altos de la proteína Oct3/4, el promotor de Rex1 se reprime.
  • Oct4 contribuye al rápido ciclo celular de las células madre embrionarias al promover la progresión a través de la fase G1 , específicamente a través de la inhibición transcripcional de inhibidores de quinasas dependientes de ciclina como p21 . [28]
  • La eliminación del gen CRISPR-Cas9 en células madre embrionarias humanas demostró que Oct-4 es esencial para el desarrollo después de la fertilización. [29]
  • Oct3/4 reprime la expresión de Suv39h1 mediante la activación de un ARN largo no codificante antisentido. La inhibición de Suv39h1 mantiene un nivel bajo de H3K9me3 en células pluripotentes, lo que limita la formación de heterocromatina. [30]

En células madre adultas

Varios estudios sugieren que Oct-4 tiene un papel en el mantenimiento de la capacidad de autorrenovación de las células madre somáticas adultas (es decir, células madre del epitelio, médula ósea, hígado, etc.). [31] Otros científicos han aportado pruebas de lo contrario, [32] y descartan esos estudios como artefactos del cultivo in vitro o la interpretación del ruido de fondo como señal, [33] y advierten sobre los pseudogenes Oct-4 que dan una detección falsa de la expresión de Oct-4. [34] Oct-4 también ha sido implicado como un marcador de células madre cancerosas . [35] [36]

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

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