NOS endotelial
Proteína y gen codificante en humanos
NÚMERO 3
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasNOS3 , ECNOS, eNOS, óxido nítrico sintasa 3
Identificaciones externasOMIM : 163729; MGI : 97362; HomoloGene : 504; Tarjetas genéticas : NOS3; OMA :NOS3 - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

4846

18127

Conjunto

ENSG00000164867

ENSMUSG00000028978

Protección unificada

P29474

P70313

RefSeq (ARNm)

NM_000603
NM_001160109
NM_001160110
NM_001160111

Número nuevo_008713

RefSeq (proteína)

NP_000594
NP_001153581
NP_001153582
NP_001153583

NP_032739

Ubicación (UCSC)Crónica 7: 150,99 – 151,01 MbCrónica 5: 24.57 – 24.59 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
Wikidatos
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La NOS endotelial ( eNOS ), también conocida como óxido nítrico sintasa 3 ( NOS3 ) o NOS constitutiva ( cNOS ), es una enzima que en humanos está codificada por el gen NOS3 ubicado en la región 7q35-7q36 del cromosoma 7. [5] Esta enzima es una de las tres isoformas que sintetizan óxido nítrico (NO), una pequeña molécula gaseosa y lipofílica que participa en varios procesos biológicos. [6] [7] Las otras isoformas incluyen la óxido nítrico sintasa neuronal (nNOS), que se expresa de forma constitutiva en neuronas específicas del cerebro [8] y la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS), cuya expresión se induce típicamente en enfermedades inflamatorias . [9] La eNOS es la principal responsable de la generación de NO en el endotelio vascular , [10] una monocapa de células planas que recubren la superficie interior de los vasos sanguíneos, en la interfaz entre la sangre circulante en el lumen y el resto de la pared del vaso. [11] El NO producido por la eNOS en el endotelio vascular desempeña un papel crucial en la regulación del tono vascular, la proliferación celular, la adhesión de leucocitos y la agregación plaquetaria . [12] Por lo tanto, una eNOS funcional es esencial para un sistema cardiovascular saludable.

Estructura y actividades catalíticas

La eNOS es un dímero que contiene dos monómeros idénticos de 140 kD constituidos por un dominio reductasa, que muestra sitios de unión para el fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina (NADPH), el mononucleótido de flavina (FMN) y el dinucleótido de flavina y adenina (FAD), y un dominio oxidasa, que muestra sitios de unión para el grupo hemo, el zinc, el cofactor tetrahidrobiopterina ( BH4 ) y el sustrato L-arginina . [13] El dominio reductasa está unido al dominio oxidasa por una secuencia de unión a calmodulina . [14] En el endotelio vascular, el NO es sintetizado por la eNOS a partir de la L-arginina y el oxígeno molecular, que se une al grupo hemo de la eNOS, se reduce y finalmente se incorpora a la L-arginina para formar NO y L-citrulina . [15] [16] La unión del cofactor BH4 es esencial para que la eNOS genere NO de manera eficiente. [17] En ausencia de este cofactor, la eNOS cambia de una forma dimérica a una monomérica, desacoplándose así. [18] En esta conformación, en lugar de sintetizar NO, la eNOS produce anión superóxido , un radical libre altamente reactivo con consecuencias nocivas para el sistema cardiovascular. [19] [20]

Función

La eNOS tiene una función protectora en el sistema cardiovascular, que se atribuye a la producción de NO. La regulación del tono vascular es una de las funciones más conocidas del NO en el sistema cardiovascular. Una vez producido en las células endoteliales, el NO se difunde a través de las membranas de las células musculares lisas vasculares y activa la enzima guanilato ciclasa soluble (sGC), que cataliza la conversión de trifosfato de guanosina en monofosfato de guanosina cíclico (cGMP). [21] El cGMP, a su vez, activa la proteína quinasa G (PKG), que promueve la fosforilación múltiple de dianas celulares, reduciendo las concentraciones celulares de Ca 2+ y promoviendo la relajación vascular. [22] El NO ejerce efectos antiproliferativos al inhibir el influjo de Ca 2+ dependiente de cGMP o al inhibir directamente la actividad de la arginasa y la ornitina descarboxilasa, disminuyendo la generación de poliamidas necesarias para la síntesis de ADN. [23] [24] El NO también tiene efectos antitrombóticos que resultan de su difusión a través de la membrana plaquetaria y la activación de sGC, lo que resulta en la inhibición de la agregación plaquetaria. [25] Además, el NO afecta la adhesión de leucocitos al endotelio vascular al inhibir el factor nuclear kappa B ( NF-κB ), que induce la expresión endotelial vascular de quimiocinas y moléculas de adhesión. [26] Además de estas funciones, el NO producido por eNOS tiene propiedades antioxidantes ya que reduce la formación de anión superóxido como resultado de aumentos inducidos por NO en la expresión de superóxido dismutasa , una enzima antioxidante que cataliza la conversión de anión superóxido a peróxido de hidrógeno . [27] Además, parte de las propiedades antioxidantes del NO se pueden atribuir a la regulación positiva de la hemo-oxigenasa-I y la expresión de ferritina, que reducen las concentraciones de anión superóxido en los vasos sanguíneos. [28]

Regulación

La expresión y actividad de eNOS están cuidadosamente controladas por múltiples mecanismos interconectados de regulación presentes en los niveles transcripcional, postranscripcional y postraduccional. La unión de factores de transcripción como Sp1 , Sp3 , Ets-1 , Elf-1 e YY1 al promotor NOS3 y la metilación del ADN representa un mecanismo importante de regulación transcripcional. [29] Postranscripcionalmente, eNOS está regulada por modificaciones de la transcripción primaria, estabilidad del ARNm, localización subcelular y transporte nucleocitoplasmático. [30] Las modificaciones postraduccionales de eNOS incluyen acilación de ácidos grasos, interacciones proteína-proteína, disponibilidad de sustrato y cofactor, y grado de fosforilación . Es importante destacar que eNOS está unida por miristoilación y palmitoilación a caveolas , una invaginación en forma de bolsillo en la membrana rica en colesterol y esfingolípidos . [31] Con la unión de eNOS a caveolas, la enzima se inactiva debido a la fuerte y directa interacción de eNOS con caveolina-1 . [32] La unión de calmodulina activada por calcio a eNOS desplaza caveolina-1 y activa eNOS. Sin embargo, estudios más recientes han cuestionado la hipótesis de que caveolina-1 se una directamente a eNOS, ya que la región de la proteína caveolina-1 propuesta para unirse a eNOS puede ser inaccesible debido a su ubicación en la membrana plasmática. Como resultado, los detalles de cómo caveolina-1 interactúa con eNOS para regular la actividad de eNOS aún no están claros. [33] Además, la activación de eNOS está regulada dinámicamente por múltiples sitios de fosforilación en residuos de tirosina , serina y treonina . [13]

Importancia clínica

La producción deficiente de NO está implicada en la patogénesis de varias enfermedades, como la hipertensión, la preeclampsia , la diabetes mellitus, la obesidad, la disfunción eréctil y la migraña. En este sentido, un gran número de estudios han demostrado que los polimorfismos del gen NOS3 afectan a la susceptibilidad a estas enfermedades. Aunque NOS3 es un gen altamente polimórfico, tres polimorfismos genéticos en este gen han sido ampliamente estudiados: los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) g.-786T>C (donde "g." denota un cambio genómico que resulta en un cambio de Glu298Asp en la proteína codificada), ubicados en el promotor NOS3 y en el exón 7, respectivamente, y el número variable de repeticiones en tándem ( VNTR ) caracterizado por una repetición de 27 pb en el intrón 4. [34] El alelo C para el polimorfismo g.-786T>C, que resulta en una expresión reducida de eNOS y producción de NO, [35] se asoció con un mayor riesgo de hipertensión, [36] preeclampsia, [37] nefropatía diabética , [38] y retinopatía , [39] migraña, [40] y disfunción eréctil. [41] La presencia del alelo 'Asp' para el polimorfismo Glu298Asp reduce la actividad de eNOS, [42] y se asoció con una mayor susceptibilidad a la hipertensión, [43] [44] preeclampsia, [45] diabetes mellitus, [46] migraña, [40] y disfunción eréctil. [47] [48] El VNTR en el intrón 4 afecta la expresión de eNOS, [49] y la susceptibilidad a la hipertensión, [36] preeclampsia, [37] obesidad, [50] y diabetes mellitus. [46] Cada vez hay más evidencia que apoya la asociación de enfermedades con haplotipos NOS3 (combinación de alelos en estrecha proximidad, dentro de un bloque de ADN). Este enfoque puede ser más informativo que el análisis de polimorfismos genéticos uno por uno. [51] Los haplotipos que incluyen los SNP g.-786T>C y Glu298Asp y el VNTR en el intrón 4 afectaron la susceptibilidad a la hipertensión, [52] [53] [54] [55] preeclampsia, [56] e hipertensión en sujetos diabéticos. [57] Las variantes de NOS3 también pueden afectar las respuestas a los medicamentos que afectan la señalización de NO, como las estatinas, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina ( IECA ) y los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE-5) ( IPDE5 ). EstatinaEl tratamiento fue más eficaz para aumentar la biodisponibilidad de NO en sujetos portadores del genotipo CC para el polimorfismo g.-786T>C que en portadores de TT. [58] [59] Los pacientes hipertensos portadores de los genotipos TC/CC y el alelo C para el polimorfismo g.-786T>C mostraron mejores respuestas antihipertensivas al IECA enalapril . [60] Del mismo modo, los pacientes con disfunción eréctil portadores del alelo C para el polimorfismo g.-786T>C mostraron mejores respuestas al inhibidor de la PDE-5 sildenafil . [61] [62] En conjunto, estos estudios sugieren que las estatinas, los IECA y los inhibidores de la PDE-5 pueden restaurar una producción deteriorada de NO en sujetos portadores del alelo/genotipo variante para el polimorfismo NOS3 g.-786T>C, atenuando así el riesgo cardiovascular. Además del análisis de polimorfismos genéticos individualmente, se demostró que los haplotipos que incluyen los SNP g.-786T>C y Glu298Asp y el VNTR en el intrón 4 afectan las respuestas al sildenafil en pacientes con disfunción eréctil. [61]

Notas

Referencias

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Lectura adicional

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  • Wu KK (mayo de 2002). "Regulación de la actividad de la óxido nítrico sintasa endotelial y la expresión génica". Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York . 962 (1): 122–30. Bibcode :2002NYASA.962..122W. doi :10.1111/j.1749-6632.2002.tb04062.x. PMID  12076969. S2CID  20537144.
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