Modelo de Hodgkin-Huxley

El modelo de Hodgkin-Huxley , o modelo basado en la conductancia , es un modelo matemático que describe cómo se inician y propagan los potenciales de acción en las neuronas . Es un conjunto de ecuaciones diferenciales no lineales que aproximan las características de ingeniería eléctrica de las células excitables , como las neuronas y las células musculares . Es un sistema dinámico de tiempo continuo .

Alan Hodgkin y Andrew Huxley describieron el modelo en 1952 para explicar los mecanismos iónicos subyacentes a la iniciación y propagación de potenciales de acción en el axón gigante del calamar . ^[1] Recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1963 por este trabajo.

El modelo típico de Hodgkin-Huxley trata cada componente de una célula excitable como un elemento eléctrico (como se muestra en la figura). La bicapa lipídica se representa como una capacitancia (C _m ). Los canales iónicos controlados por voltaje se representan por conductancias eléctricas ( g _n , donde n es el canal iónico específico) que dependen tanto del voltaje como del tiempo. Los canales de fuga se representan por conductancias lineales ( g _L ). Los gradientes electroquímicos que impulsan el flujo de iones se representan por fuentes de voltaje ( E _n ) cuyos voltajes están determinados por la relación de las concentraciones intra y extracelulares de las especies iónicas de interés. Finalmente, las bombas de iones se representan por fuentes de corriente ( I _p ). ^{[ aclaración necesaria ]} El potencial de membrana se denota por V _m .

Matemáticamente, la corriente que fluye a través de la bicapa lipídica se escribe como

${\displaystyle I_{c}=C_{m}{\frac {{\mathrm {d} }V_{m}}{{\mathrm {d} }t}}}$

y la corriente a través de un canal iónico dado es el producto de la conductancia de ese canal y el potencial impulsor para el ion específico

${\displaystyle I_{i}={g_{i}}(V_{m}-V_{i})\;}$

donde es el potencial de inversión del canal iónico específico. Por lo tanto, para una célula con canales de sodio y potasio, la corriente total a través de la membrana viene dada por:$Estilo de visualización V_{i}}$

${\displaystyle I=C_{m}{\frac {{\mathrm {d} }V_{m}}{{\mathrm {d} }t}}+g_{K}(V_{m}-V_{K) })+g_{Na}(V_{m}-V_{Na})+g_{l}(V_{m}-V_{l})}$

donde I es la corriente total de membrana por unidad de área, C _m es la capacitancia de membrana por unidad de área, g _K y g _Na son las conductancias de potasio y sodio por unidad de área, respectivamente, V _K y V _Na son los potenciales de inversión de potasio y sodio, respectivamente, y g _l y V _l son la conductancia de fuga por unidad de área y el potencial de inversión de fuga, respectivamente. Los elementos dependientes del tiempo de esta ecuación son V _m , g _Na y g _K , donde las dos últimas conductancias dependen explícitamente también del voltaje de membrana ( V _{m ).}

En los canales iónicos dependientes del voltaje, la conductancia del canal es una función tanto del tiempo como del voltaje ( en la figura), mientras que en los canales de fuga, es una constante ( en la figura). La corriente generada por las bombas de iones depende de las especies iónicas específicas de esa bomba. Las siguientes secciones describirán estas formulaciones con más detalle.$Estilo de visualización g_{n}(t,V)}$$estilo de visualización g_{l}}$$estilo de visualización g_{L}}$

Utilizando una serie de experimentos de fijación de voltaje y variando las concentraciones extracelulares de sodio y potasio, Hodgkin y Huxley desarrollaron un modelo en el que las propiedades de una célula excitable se describen mediante un conjunto de cuatro ecuaciones diferenciales ordinarias . ^[1] Junto con la ecuación para la corriente total mencionada anteriormente, estas son:

${\displaystyle I=C_{m}{\frac {{\mathrm {d} }V_{m}}{{\mathrm {d} }t}}+{\bar {g}}_{\text{K }}n^{4}(V_{m}-V_{K})+{\bar {g}}_{\text{Na}}m^{3}h(V_{m}-V_{Na} )+{\bar {g}}_{l}(V_{m}-V_{l}),}$

${\displaystyle {\frac {dn}{dt}}=\alpha _{n}(V_{m})(1-n)-\beta _{n}(V_{m})n}$

${\displaystyle {\frac {dm}{dt}}=\alpha _{m}(V_{m})(1-m)-\beta _{m}(V_{m})m}$

${\displaystyle {\frac {dh}{dt}}=\alpha _{h}(V_{m})(1-h)-\beta _{h}(V_{m})h}$

donde I es la corriente por unidad de área y y son constantes de velocidad para el i -ésimo canal iónico, que dependen del voltaje pero no del tiempo. es el valor máximo de la conductancia. n , m y h son probabilidades adimensionales entre 0 y 1 que están asociadas con la activación de la subunidad del canal de potasio , la activación de la subunidad del canal de sodio y la inactivación de la subunidad del canal de sodio, respectivamente. Por ejemplo, dado que los canales de potasio en el axón gigante del calamar están formados por cuatro subunidades que deben estar todas en estado abierto para que el canal permita el paso de iones de potasio, la n debe elevarse a la cuarta potencia. Para , y toman la forma${\displaystyle \alpha _{i}}$${\displaystyle \beta _{i}}$${\displaystyle {\bar {g}}_{n}}$${\displaystyle p=(n,m,h)}$${\displaystyle \alpha _{p}}$${\displaystyle \beta _{p}}$

${\displaystyle \alpha _{p}(V_{m})=p_{\infty }(V_{m})/\tau _{p}}$

${\displaystyle \beta _{p}(V_{m})=(1-p_{\infty }(V_{m}))/\tau _{p}.}$

${\displaystyle p_{\infty }}$y son los valores de estado estable para la activación y la inactivación, respectivamente, y se representan habitualmente mediante ecuaciones de Boltzmann como funciones de . En el artículo original de Hodgkin y Huxley, ^[1] las funciones y se dan mediante${\displaystyle (1-p_{\infty })}$${\displaystyle V_{m}}$${\displaystyle \alpha }$${\displaystyle \beta }$

${\displaystyle {\begin{array}{lll}\alpha _{n}(V_{m})={\frac {0.01(10-V)}{\exp {\big (}{\frac {10-V}{10}}{\big )}-1}}&\alpha _{m}(V_{m})={\frac {0.1(25-V)}{\exp {\big (}{\frac {25-V}{10}}{\big )}-1}}&\alpha _{h}(V_{m})=0.07\exp {\bigg (}-{\frac {V}{20}}{\bigg )}\\\beta _{n}(V_{m})=0.125\exp {\bigg (}-{\frac {V}{80}}{\bigg )}&\beta _{m}(V_{m})=4\exp {\bigg (}-{\frac {V}{18}}{\bigg )}&\beta _{h}(V_{m})={\frac {1}{\exp {\big (}{\frac {30-V}{10}}{\big )}+1}}\end{array}}}$

donde denota la despolarización negativa en mV.${\displaystyle V=V_{rest}-V_{m}}$

En muchos programas de software actuales ^[2] los modelos de tipo Hodgkin-Huxley se generalizan y${\displaystyle \alpha }$${\displaystyle \beta }$

${\displaystyle {\frac {A_{p}(V_{m}-B_{p})}{\exp {\big (}{\frac {V_{m}-B_{p}}{C_{p}}}{\big )}-D_{p}}}}$

Para caracterizar los canales regulados por voltaje, las ecuaciones se pueden ajustar a los datos de fijación de voltaje. Para obtener una derivación de las ecuaciones de Hodgkin-Huxley bajo fijación de voltaje, consulte. ^[3] Brevemente, cuando el potencial de membrana se mantiene en un valor constante (es decir, con una fijación de voltaje), para cada valor del potencial de membrana las ecuaciones de regulación no lineal se reducen a ecuaciones de la forma:

${\displaystyle m(t)=m_{0}-[(m_{0}-m_{\infty })(1-e^{-t/\tau _{m}})]\,}$

${\displaystyle h(t)=h_{0}-[(h_{0}-h_{\infty })(1-e^{-t/\tau _{h}})]\,}$

${\displaystyle n(t)=n_{0}-[(n_{0}-n_{\infty })(1-e^{-t/\tau _{n}})]\,}$

Así, para cada valor del potencial de membrana las corrientes de sodio y potasio se pueden describir mediante${\displaystyle V_{m}}$

${\displaystyle I_{\mathrm {Na} }(t)={\bar {g}}_{\mathrm {Na} }m(V_{m})^{3}h(V_{m})(V_{m}-E_{\mathrm {Na} }),}$

${\displaystyle I_{\mathrm {K} }(t)={\bar {g}}_{\mathrm {K} }n(V_{m})^{4}(V_{m}-E_{\mathrm {K} }).}$

Para llegar a la solución completa de un potencial de acción propagado, se debe escribir el término de corriente I en el lado izquierdo de la primera ecuación diferencial en términos de V , de modo que la ecuación se convierta en una ecuación solo para voltaje. La relación entre I y V se puede derivar de la teoría de cables y se da por

${\displaystyle I={\frac {a}{2R}}{\frac {\partial ^{2}V}{\partial x^{2}}},}$

donde a es el radio del axón , R es la resistencia específica del axoplasma y x es la posición a lo largo de la fibra nerviosa. La sustitución de esta expresión por I transforma el conjunto original de ecuaciones en un conjunto de ecuaciones diferenciales parciales , porque el voltaje se convierte en una función tanto de x como de t .

El algoritmo de Levenberg-Marquardt se utiliza a menudo para ajustar estas ecuaciones a los datos de fijación de voltaje. ^[4]

Si bien los experimentos originales involucraron solo canales de sodio y potasio, el modelo de Hodgkin-Huxley también puede extenderse para tener en cuenta otras especies de canales iónicos .

Los canales de fuga dan cuenta de la permeabilidad natural de la membrana a los iones y toman la forma de la ecuación para canales dependientes del voltaje, donde la conductancia es constante. Por lo tanto, la corriente de fuga debida a los canales iónicos de fuga pasivos en el formalismo de Hodgkin-Huxley es .${\displaystyle g_{leak}}$${\displaystyle I_{l}=g_{leak}(V-V_{leak})}$

El potencial de membrana depende del mantenimiento de gradientes de concentración iónica a través de ella. El mantenimiento de estos gradientes de concentración requiere el transporte activo de especies iónicas. Los intercambiadores de sodio-potasio y sodio-calcio son los más conocidos. Algunas de las propiedades básicas del intercambiador Na/Ca ya han sido bien establecidas: la estequiometría del intercambio es 3 Na ⁺ : 1 Ca ²⁺ y el intercambiador es electrogénico y sensible al voltaje. El intercambiador Na/K también ha sido descrito en detalle, con una estequiometría de 3 Na ⁺ : 2 K ⁺ . ^{[5] [6]}

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El modelo de Hodgkin-Huxley puede considerarse como un sistema de ecuaciones diferenciales con cuatro variables de estado , , y , que cambian con respecto al tiempo . El sistema es difícil de estudiar porque es un sistema no lineal , no se puede resolver analíticamente y, por lo tanto, no tiene una solución de forma cerrada . Sin embargo, hay muchos métodos numéricos disponibles para analizar el sistema. Se puede demostrar la existencia de ciertas propiedades y comportamientos generales, como los ciclos límite .${\displaystyle V_{m}(t),n(t),m(t)}$${\displaystyle h(t)}$${\displaystyle t}$

Dado que existen cuatro variables de estado, puede resultar difícil visualizar la trayectoria en el espacio de fases . Por lo general, se eligen dos variables, el voltaje y la variable de activación de la compuerta de potasio , lo que permite visualizar el ciclo límite . Sin embargo, hay que tener cuidado porque se trata de un método ad hoc para visualizar el sistema de cuatro dimensiones. Esto no prueba la existencia del ciclo límite.${\displaystyle V_{m}(t)}$${\displaystyle n(t)}$

Se puede construir una mejor proyección a partir de un análisis cuidadoso del jacobiano del sistema, evaluado en el punto de equilibrio . Específicamente, los valores propios del jacobiano son indicativos de la existencia de la variedad central . Del mismo modo, los vectores propios del jacobiano revelan la orientación de la variedad central . El modelo de Hodgkin-Huxley tiene dos valores propios negativos y dos valores propios complejos con partes reales ligeramente positivas. Los vectores propios asociados con los dos valores propios negativos se reducirán a cero a medida que el tiempo t aumenta. Los dos vectores propios complejos restantes definen la variedad central. En otras palabras, el sistema de 4 dimensiones colapsa en un plano bidimensional. Cualquier solución que comience en la variedad central decaerá hacia la variedad central. Además, el ciclo límite está contenido en la variedad central.

Si la corriente inyectada se utilizara como parámetro de bifurcación , entonces el modelo de Hodgkin-Huxley sufre una bifurcación de Hopf . Como ocurre con la mayoría de los modelos neuronales, el aumento de la corriente inyectada aumentará la tasa de activación de la neurona. Una consecuencia de la bifurcación de Hopf es que existe una tasa de activación mínima. Esto significa que la neurona no se activa en absoluto (lo que corresponde a una frecuencia cero) o se activa a la tasa de activación mínima. Debido al principio de todo o nada , no hay un aumento suave de la amplitud del potencial de acción , sino que hay un "salto" repentino en la amplitud. La transición resultante se conoce como canard.${\displaystyle I}$

El modelo de Hodgkin-Huxley se considera uno de los grandes logros de la biofísica del siglo XX. No obstante, los modelos modernos de tipo Hodgkin-Huxley se han ampliado de varias maneras importantes:

• Se han incorporado poblaciones de canales iónicos adicionales basándose en datos experimentales.
• El modelo de Hodgkin-Huxley se ha modificado para incorporar la teoría del estado de transición y producir modelos termodinámicos de Hodgkin-Huxley. ^[7]
• Los modelos a menudo incorporan geometrías altamente complejas de dendritas y axones , a menudo basadas en datos de microscopía.
• Los modelos basados ​​en conductancia similares al modelo de Hodgkin-Huxley incorporan el conocimiento sobre los tipos de células definidos por la transcriptómica de células individuales. ^[8]
• Modelos estocásticos del comportamiento de los canales iónicos, que conducen a sistemas híbridos estocásticos. ^[9]
• El modelo Poisson-Nernst-Planck (PNP) se basa en una aproximación de campo medio de las interacciones iónicas y descripciones continuas de la concentración y el potencial electrostático. ^[10]

También se han desarrollado varios modelos neuronales simplificados (como el modelo FitzHugh-Nagumo ), que facilitan una simulación eficiente a gran escala de grupos de neuronas, así como una visión matemática de la dinámica de la generación del potencial de acción.

• Simulación interactiva en Javascript del modelo HH. Se ejecuta en cualquier navegador compatible con HTML5. Permite cambiar los parámetros del modelo y la inyección actual.
• Subprograma Java interactivo del modelo HH Se pueden cambiar los parámetros del modelo, así como los parámetros de excitación y es posible realizar gráficos del espacio de fase de todas las variables.
• Enlace directo al modelo de Hodgkin-Huxley y una descripción en la base de datos BioModels
• Impulsos neuronales: el potencial de acción en acción por Garrett Neske, The Wolfram Demonstrations Project
• Modelo interactivo de Hodgkin-Huxley de Shimon Marom, The Wolfram Demonstrations Project
• ModelDB Una base de datos de código fuente de neurociencia computacional que contiene 4 versiones (en diferentes simuladores) del modelo original de Hodgkin-Huxley y cientos de modelos que aplican el modelo de Hodgkin-Huxley a otros canales en muchos tipos de células eléctricamente excitables.
• Varios artículos sobre la versión estocástica del modelo y su vínculo con el original.