Mapa 2K7
Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens

Mapa 2K7
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasMAP2K7 , JNKK2, MAPKK7, MEK, MEK 7, MKK7, PRKMK7, SAPKK-4, SAPKK4, proteína quinasa activada por mitógeno quinasa 7
Identificaciones externasOMIM : 603014; MGI : 1346871; HomoloGene : 56548; Tarjetas genéticas : MAP2K7; OMA :MAP2K7 - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

5609

26400

Conjunto

ENSG00000076984

ENSMUSG00000002948

Protección unificada

O14733

Q8CE90

RefSeq (ARNm)

NM_001297555
NM_001297556
NM_145185

RefSeq (proteína)

NP_001284484
NP_001284485
NP_660186

Ubicación (UCSC)Crónicas 19: 7.9 – 7.91 MbCrónicas 8: 4.29 – 4.3 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
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La proteína quinasa 7 activada por mitógeno de especificidad dual , también conocida como MAP quinasa 7 o MKK7 , es una enzima que en los humanos está codificada por el gen MAP2K7 . [5] Esta proteína es miembro de la familia de las proteínas quinasas activadas por mitógeno . La proteína MKK7 existe como seis isoformas diferentes con tres posibles extremos N (isoformas α, β y γ) y dos posibles extremos C (isoformas 1 y 2). [6]

La MKK7 participa en la transducción de señales que media las respuestas celulares a las citocinas proinflamatorias y al estrés ambiental . Esta quinasa activa específicamente MAPK8 /JNK1 y MAPK9 /JNK2, y esta quinasa a su vez es fosforilada y activada por las quinasas MAP quinasas, incluidas MAP3K1 /MEKK1, MAP3K2 /MEKK2, MAP3K3 /MEKK5 y MAP4K2 /GCK. [ cita requerida ]

La MKK7 se expresa de forma ubicua en todos los tejidos. Sin embargo, muestra un nivel más alto de expresión en el músculo esquelético. [7] Se han encontrado múltiples variantes de transcripción empalmadas alternativamente que codifican isoformas distintas. [5]

Nomenclatura

MAP2K7 también se conoce como:

  • MKK7
  • Quinasa 2 activada por JNK
  • MAPK/ERK quinasa 7 (MEK7)
  • Proteína quinasa activada por estrés 4 (SAPK quinasa 4, SAPKK4)
  • C-Jun N-terminal quinasa 2 (JNK quinasa 2, JNKK2)
  • Proteína quinasa 2 regulada por señales extracelulares y activada por estrés (SEK2)

Isoformas

La proteína MKK7 murina está codificada por 14 exones que pueden ser empalmados alternativamente para producir un grupo de proteínas quinasas . Esto da como resultado seis isoformas con tres posibles extremos N (isoformas α, β y γ) y dos posibles extremos C (isoformas 1 y 2). La masa molecular de las isoformas varía de 38 a 52 kDa , con entre 345 y 467 aminoácidos. [6]

La relevancia fisiológica de las diferentes isoformas de MKK7 aún no está clara. La evidencia muestra que MKK7α, que carece de una extensión NH2-terminal, muestra una actividad basal menor en la unión a JNK en comparación con las isoformas MKKβ y γ. La mayor actividad basal en las isoformas β y γ puede deberse a los tres motivos D presentes en el extremo N-terminal de estas isoformas. [8]

Estructura y función

La arquitectura de MKK7: Ilustración en forma de caja de la estructura de MKK7. [9]

Motivos D

MKK7 ​​tiene tres motivos D conservados ( motivos lineales cortos de reclutamiento de MAPK) en su extremo N intrínsecamente desordenado . Los motivos D generalmente consisten en un grupo de aminoácidos cargados positivamente seguidos de aminoácidos hidrofóbicos alternados. [8] Los motivos D son estrictamente necesarios para el reclutamiento de sustratos MAPKK, como JNK. [10] Los dominios quinasa de MAPK contienen ciertas características superficiales, como la llamada región de acoplamiento común (CD), junto con el surco de acoplamiento (D), que reconocen específicamente sus motivos D cognados. [8] Los motivos D encontrados en MKK7 son altamente específicos para JNK, pero tienen una afinidad de unión relativamente baja. Se sugirió que los motivos de MKK7 pueden sinergizarse entre sí para proporcionar una fosforilación de sustrato eficiente [11]. Se ha demostrado que los tres motivos D son necesarios para la formación correcta del complejo JNK1:MKK7 y para la fosforilación y activación de JNK1 por MKK7. [12]

Región de DVD

Una extensión especial del núcleo del dominio de la quinasa C-terminal, el llamado "Dominio para Acoplamiento Versátil" (DVD), es una región que se encuentra en MKK7 como en la mayoría de las MAP2K conocidas. [10] La región DVD es un pliegue estable, principalmente helicoidal, de aproximadamente 20 aminoácidos, que se agrega al lado posterior del núcleo catalítico de los dominios de la quinasa MAP2K. [13] Esta extensión del dominio es necesaria tanto para la unión específica como para la activación de MKK7 por los respectivos MAPKKK aguas arriba. Otras quinasas de proteína quinasa activadas por mitógeno también requieren la región DVD (además de varios otros elementos no canónicos de sus dominios de quinasa, como el "bucle MKK1/2") para poder discriminar contra los diversos MAPKKK aguas arriba. [14] Estas interacciones especiales MAPKK:MAPKKK dominio de quinasa/dominio de quinasa facilitan la fosforilación de MKK7. [8] Además de la activación de MKK7, la unión a la región DVD también puede afectar el bucle de activación de MKK7 de tal manera que la Ser y la Thr del motivo S -KAK- T se vuelven accesibles para la fosforilación . [8]

Dominio quinasa

La MKK7 contiene un dominio quinasa. La interacción directa MKK7:MAPKKK (utilizando la región DVD) facilita la fosforilación de MKK7 por MAPKKK en serina y treonina en un motivo S -KAK- T en el dominio catalítico (dominio quinasa). [9]

Señalización y regulación

MKK7 ​​juega un papel importante en la vía de señalización de la proteína quinasa activada por estrés/quinasa N-terminal c-Jun (SAP/JNK). [15] En colaboración con otra proteína quinasa activada por mitógeno, la quinasa MKK4 , MKK7 funciona como transductores cruciales aguas arriba de la señalización de JNK. [16] A través de esfuerzos conjuntos, las dos MKK fosforilan diferentes isoformas de JNK . Como resultado, MKK7 tiene un gran impacto en numerosos procesos fisiológicos como la proliferación y la diferenciación , así como en procesos patológicos como la apoptosis y la tumorigénesis . [9] MKK7 se activa como resultado del estrés celular. [16] Son activados por una serie de MKKK a través de la fosforilación en un motivo S -KAK- T ubicado en el dominio de la quinasa MKK7. Las MKKK se relacionan con MKK7 a través de su sitio DVD en el extremo C y fosforilan a MKK7 en residuos de serina y treonina . [9] Una vez activadas, MKK4 y MKK7 fosforilan directamente residuos específicos de tirosina y treonina ubicados en el motivo TPY conservado del bucle de activación de la proteína JNK. [9] Aunque MKK7 actúa a través de una especificidad dual, tiende a fosforilar treonina en la proteína JNK, dejando a MKK4 para fosforilar tirosina. [16] Las JNK fosforiladas y activadas activan sustratos como factores de transcripción o proteínas proapoptóticas. [9] MKK7 y MKK4 parecen estar regulando la expresión de cada una, afectando así la señalización de JNK. La monofosforilación de JNK en un residuo de treonina es adecuada para el aumento de la actividad de JNK, lo que sugiere que MKK7 es un componente importante para la actividad de JNK, mientras que la fosforilación adicional del residuo de tirosina por MKK4 proporciona una activación más favorable. [9] En general, MAP2K7 contiene múltiples sitios de aminoácidos que están fosforilados y ubiquitinados. [17]

Proteínas de andamiaje

Proteína de andamiaje: un modelo tradicional que muestra cómo se prevé que una proteína de andamiaje se una a una MAPKKK, MAPKK y una MAPK en un complejo multienzimático. [16] Tenga en cuenta que este modelo está desactualizado para JIP1, ya que no ensambla una cascada de quinasas en el andamiaje, sino que proporciona una liberación selectiva de MKK7 y DLK en compartimentos específicos [18]

Además de las interacciones directas entre JNK, MKK7 y otras proteínas quinasas ascendentes, varias proteínas de andamiaje funcionan para asegurar la especificidad entre los componentes de la cascada de señalización de MAPK. [8] [16] Diferentes isoformas de JNK, MAPK y MAPKK (por ejemplo, MKK7 o MKK4) se unen específicamente a las proteínas de andamiaje. Se han identificado varias proteínas de andamiaje de mamíferos. Estas incluyen la proteína que interactúa con JNK (JIP) 1 y su homólogo más cercano, JIP2 o las proteínas JIP3 y JIP4 (completamente no relacionadas). Sin embargo, se demostró que JIP1/2 y JIP3/4 son capaces de interactuar directamente entre sí. [19] También se ha demostrado que Plenty of Src-homology-3 (POSH) es un socio de JIP1/2. [16]

Todos estos reguladores de la vía JNK ensamblan complejos de transporte, vinculados al transporte vesicular dependiente de kinesina. En este contexto, JIP1/2 actúa como adaptador de carga, uniéndose a una proteína motora y a una proteína de carga simultáneamente. Además de sus cargas "normales" (terminales C de proteínas transmembrana), también transportan las enzimas MAP2K y MAP3K, a saber, MKK7, DLK y MLK3. Las quinasas unidas al andamiaje JIP1/2 generalmente son secuestradas y se cree que están inactivas. [18] Dado que se cree que el mecanismo de enlace de carga de este complejo depende de la fosforilación, la fosforilación por la quinasa JNK puede liberar sus propios activadores aguas arriba del andamiaje, impulsando así un fuerte ciclo de retroalimentación positiva local. [18] [20]

Interacciones

Se ha demostrado que MAP2K7 interactúa con:

Relevancia biológica

MKK7 ​​está involucrado en el desarrollo de tejidos epiteliales como la piel y los pulmones, y también en el desarrollo de los dientes, durante la embriogénesis temprana en ratones. [8] Los experimentos también indican que MKK7 además de MKK4 son necesarios para la organización del plan corporal de los mamíferos durante la embriogénesis . [16] También se ha sugerido que MKK7 funciona como un supuesto gen supresor de metástasis (MSG) al posiblemente promover la latencia del tumor en el sitio metastásico . [33] En los mamíferos pequeños, el estrés como la sobrecarga de presión puede causar hipertrofia cardíaca e insuficiencia si se elimina MKK7. [34] La eliminación condicional de Map2k7 en células madre neuronales y neuronas postmitóticas identificó un papel para MKK7 en la elongación axonal. [35] La eliminación específica de neuronas de Map2k7 mostró un papel para MKK7 en la disfunción motora dependiente de la edad. [36] Las variaciones genéticas en MAP2K7 se han asociado con la esquizofrenia en humanos. [37]

Referencias

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  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000002948 – Ensembl , mayo de 2017
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Lectura adicional

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