Metoclocinamox
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| Datos clínicos | |
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| Otros nombres | MCCAM; MC-CAM; NIH-10420; O -Metilclocinamox |
| Identificadores | |
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| Identificador de centro de PubChem |
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| Araña química |
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| Química biológica |
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| Datos químicos y físicos | |
| Fórmula | C30H31ClN2O4 |
| Masa molar | 519,04 g·mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) |
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El metoclocinamox ( MCCAM ; nombre de código de desarrollo NIH-10420 ) es un agonista parcial pseudoirreversible selectivo del receptor opioide μ (MOR). [1] Muestra una mezcla de efectos similares a los de los agonistas y antagonistas opioides . [1] El fármaco tiene efectos duraderos y es insuperable por otros ligandos MOR . [1]
El MCCAM se derivó del clocinnamox (CCAM), se describió por primera vez en 1995 y fue de interés en el posible tratamiento de la dependencia de opioides . [1] Sin embargo, no se desarrolló más y nunca se comercializó. [2] [3] Un análogo cercano del MCCAM, el metocinnamox (MCAM), que a diferencia del MCCAM actúa como un antagonista pseudoirreversible de MOR , se describió por primera vez en 2000 [4] [5] y está en desarrollo para el tratamiento del trastorno por consumo de opioides y la sobredosis de opioides a partir de 2023. [4] [6] [7]
Farmacología
Farmacodinamia
El MCCAM actúa como un agonista parcial pseudoirreversible selectivo del receptor opioide μ (MOR). [1] Muestra efectos tanto agonistas como antagonistas opioides en animales. [1] Más específicamente, tiene efectos analgésicos , efectos de refuerzo mixtos , parece carecer de depresión respiratoria significativa , alivia los síntomas de abstinencia de opioides y proporciona bloqueo y protección duraderos contra los efectos de los agonistas completos MOR (incluidos sus efectos de refuerzo, así como sus efectos tóxicos y letales , por ejemplo, en sobredosis ). [1] Debido a su naturaleza pseudoirreversible, el MCCAM es insuperable por los ligandos MOR reversibles convencionales , por ejemplo, morfina , alfentanilo y naltrexona . [1] El MCCAM es similar a la buprenorfina en muchos aspectos, pero se diferencia de ella en su pseudoirreversibilidad. [1]
Farmacocinética
Se sabe que el MCCAM se convierte metabólicamente de forma parcial en clocinnamox (CCAM), un antagonista pseudoirreversible de MOR . [1] En monos, con la administración oral de MCCAM, del 70 al 80% del fármaco se elimina como CCAM conjugado , mientras que con la inyección subcutánea , hasta el 70% del fármaco se excreta sin cambios. [1] Como tal, el metabolismo del MCCAM, y por extensión sus efectos, difieren según la vía de administración . [1] El metabolismo del MCCAM también muestra diferencias de especie entre roedores y monos. [1]
Química
El MCCAM, también conocido como O -metilclocinnamox, está estructuralmente relacionado con los antagonistas irreversibles de MOR clocinnamox (CCAM) y metocinnamox (MCAM). [1] [4] [5] El CCAM y sus análogos se derivaron de la modificación estructural de la buprenorfina . [8]
Historia
El clocinnamox (CCAM) se describió por primera vez en la literatura científica en 1992. [9] El MCCAM se describió por primera vez en 1995. [1] Fue desarrollado por investigadores del Instituto Nacional sobre Abuso de Drogas (NIDA) de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de los Estados Unidos . [1] El fármaco fue de interés en el posible tratamiento de la dependencia de opioides . [1] Sin embargo, nunca se comercializó. [2] [3] El metocinnamox (MCAM), un análogo cercano del MCCAM, se describió por primera vez en 2000. [4] [5] El MCAM estaba en desarrollo para el tratamiento de la dependencia de opioides y la sobredosis de opioides en 2020. [10] [4] [6] [7]
Referencias
- ^ abcdefghijklmnopq Woods JH, Lewis JW, Winger G, Butelman E, Broadbear J, Zernig G (1995). "Metoclocinamox: un agonista parcial μ con potencial farmacoterapéutico para el abuso de heroína". En el Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas (ed.). Monografía de investigación del NIDA . Publicación del DHEW. Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas. págs. 195–219 . Consultado el 9 de agosto de 2024 .
- ^ ab "Compuesto: CHEMBL386272". EMBL-EBI . Consultado el 13 de septiembre de 2024 .
- ^ ab "D0F1EB (MC-CAM) - Base de datos de objetivos terapéuticos". TTD . Consultado el 13 de septiembre de 2024 .
- ^ abcde Jordan CG, Kennalley AL, Roberts AL, Nemes KM, Dolma T, Piper BJ (abril de 2022). "El potencial del metocinamox como tratamiento futuro para el trastorno por consumo de opioides: una revisión narrativa". Farmacia . 10 (3): 48. doi : 10.3390/pharmacy10030048 . PMC 9149874 . PMID 35645327.
- ^ abc Broadbear JH, Sumpter TL, Burke TF, Husbands SM, Lewis JW, Woods JH, et al. (septiembre de 2000). "El metocinamox es un antagonista potente, duradero y selectivo de la antinocicepción mediada por morfina en el ratón: comparación con clocinnamox, beta-funaltrexamina y beta-clornaltrexamina". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 294 (3): 933–940. PMID 10945843.
- ^ ab Maguire DR, France CP (marzo de 2023). "Farmacología conductual del metocinamox: un posible nuevo tratamiento para la sobredosis de opioides y el trastorno por consumo de opioides". Revista del análisis experimental del comportamiento . 119 (2): 392–406. doi :10.1002/jeab.831. PMC 10281830 . PMID 36759567.
- ^ ab Alvarez-Hernandez J (7 de marzo de 2023). "El profesor France de UT Health San Antonio lidera la investigación del descubrimiento de nuevos fármacos". UT Health San Antonio . Consultado el 9 de agosto de 2024 .
Charles P. France, PhD, catedrático distinguido de química Robert A. Welch, profesor de farmacología y profesor de psiquiatría en la Facultad de Medicina Joe R. y Teresa Lozano Long del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas en San Antonio (UT Health San Antonio), recibió recientemente un premio de 4,12 millones de dólares de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. (NIH) para investigar la investigación del desarrollo de fármacos innovadores del compuesto metocinamox (MCAM) para ayudar a combatir la epidemia de opioides. [...] Este mecanismo de financiación de los NIH, específicamente UG3/UH3, tiene un objetivo preciso: hacer avanzar el descubrimiento en el ámbito clínico. "Queremos llevarlo a la clínica", dijo France. [...] "En las mejores condiciones, esperamos tener este compuesto en un ensayo clínico de fase uno en algún momento de 2024".
- ^ Gerak LR, Maguire DR, France CP (2019). "Farmacología conductual de fármacos que actúan en los receptores opioides Mu". Trastornos por consumo de sustancias . Manual de farmacología experimental. Vol. 258. Cham: Springer International Publishing. págs. 127–145. doi :10.1007/164_2019_265. ISBN. 978-3-030-33678-3. PMID 31451969.
Dadas las ventajas de la buprenorfina como tratamiento para el trastorno por consumo de opioides, se sintetizaron compuestos adicionales relacionados con la buprenorfina en un intento de reducir sus efectos adversos (Broadbear et al. 2000). Estos esfuerzos dieron como resultado el descubrimiento del antagonista del receptor opioide mu metocinamox (MCAM). Al igual que la buprenorfina, el MCAM se une de manera pseudoirreversible a los receptores opioides mu; sin embargo, no parece producir efectos agonistas en los receptores opioides mu bajo ninguna condición. En cambio, el MCAM produce un antagonismo duradero en los receptores opioides mu, como lo demuestra la atenuación de los efectos antinociceptivos de la morfina en roedores, con la curva dosis-efecto de la morfina desplazada hasta cien veces hacia la derecha (Peckham et al. 2005) y los efectos antagonistas evidentes durante al menos 2 días después de la administración (Broadbear et al. 2000).
- ^ Comer SD, Burke TF, Lewis JW, Woods JH (septiembre de 1992). "Clocinnamox: un nuevo antagonista opioide irreversible y sistémicamente activo". Revista de farmacología y terapéutica experimental . 262 (3): 1051–1056. PMID 1326622.
- ^ Moss L (4 de marzo de 2020). "¿Un nuevo fármaco bloquea los efectos letales de los opioides?". wndu.com . Consultado el 9 de agosto de 2024.
Los investigadores dicen que esperan tener [methocinnamox] en ensayos clínicos en humanos dentro de los próximos 18 a 24 meses.
