Metocinamox
 | |
| Datos clínicos | |
|---|---|
| Otros nombres | MCAM; M-CAM |
| Vías de administración | Inyección intravenosa , subcutánea [1] |
| Clase de droga | Antagonista del receptor opioide [1] |
| Identificadores | |
| |
| Número CAS |
|
| Identificador de centro de PubChem |
|
| Araña química |
|
| Química biológica |
|
| Datos químicos y físicos | |
| Fórmula | C30H32N2O4 |
| Masa molar | 484,596 g·mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) |
|
| |
| |
El metocinamox ( MCAM ) es un antagonista del receptor opioide . [1] [2] Es un antagonista no competitivo pseudo-irreversible del receptor opioide μ y un antagonista competitivo de los receptores opioides κ y δ . [1] [2] El fármaco tiene una duración de acción muy larga de hasta meses con una sola dosis debido a su pseudo-irreversibilidad. [1] [2] Se administra en animales mediante inyección intravenosa o subcutánea . [1]
Se describió por primera vez en la literatura científica en 2000. [1] [3] [4] No se ha estudiado en humanos hasta 2022. [1] Existe interés en el metocinamox en el posible tratamiento del trastorno por consumo de opioides y la sobredosis de opioides debido a sus efectos mucho más duraderos e insuperables en relación con otros antagonistas opioides como la naloxona y la naltrexona . [1] [2] Se esperan ensayos clínicos del fármaco. [3] [5]
El metocinnamox no debe confundirse con el metoclocinnamox (MCCAM), que es un compuesto estrechamente relacionado pero estructuralmente diferente ( cloro en lugar de metilo en uno de los anillos de benceno ). [6] [7] El fármaco se derivó a través de la modificación estructural de la buprenorfina . [8]
Farmacología
Farmacodinamia
El metocinamox es un antagonista del receptor opioide , actúa sobre el receptor opioide μ . [1] [2] [9] Al actuar como antagonista, se une al receptor pero no lo activa, bloqueando así la acción de agonistas como la heroína y el fentanilo . [1] [2] Es un antagonista no competitivo pseudo-irreversible del receptor opioide μ y un antagonista competitivo de los receptores opioides κ y δ . [1] [2]
El metocinamox tiene valores de afinidad por los receptores opioides de 0,6 nM para el receptor opioide μ, 2,2 nM para el receptor opioide δ y 4,9 nM para el receptor opioide κ. [2] Por lo tanto, tiene una afinidad preferencial aproximadamente 3,7 veces mayor por el receptor opioide μ que por el receptor opioide δ y una afinidad aproximadamente 8,2 veces mayor por el receptor opioide μ que por el receptor opioide κ. [2]
El antagonismo del receptor opioide μ por metocinamox no es irreversible ya que el fármaco no forma un enlace covalente con el receptor. [2] Esto contrasta con los agentes alquilantes prototípicos del receptor opioide μ como la β-funaltrexamina y la β-clornaltrexamina . [2] [4] Sin embargo, a pesar de su falta de unión covalente al receptor opioide μ, el metocinamox parece no disociarse del receptor opioide μ o se disocia de él de forma extremadamente lenta. [2] Por lo tanto, el metocinamox se ha descrito como un antagonista pseudoirreversible del receptor opioide μ o como un antagonista "funcionalmente irreversible". [2] El mecanismo subyacente al antagonismo pseudoirreversible del metocinamox no se ha dilucidado por completo. [1] Además, a diferencia de los antagonistas irreversibles del receptor opioide μ como la β-funaltrexamina y la β-clornaltrexamina, el metocinamox carece de agonismo del receptor opioide κ y es más selectivo para el receptor opioide μ en sus acciones. [4]
Se ha descubierto que el metocinnamox se une a dos sitios distintos en el receptor opioide μ. [1] Se une al sitio ortostérico como un antagonista pseudoirreversible y no competitivo, bloqueando así directamente la unión opioide. [1] Además, se ha descubierto que el metocinnamox se une y actúa como antagonista de un sitio alostérico desconocido en el receptor opioide μ con menor afinidad que modula la afinidad y/o la actividad intrínseca de los agonistas del receptor opioide μ ortostérico. [1]
El antagonismo del receptor μ-opioide del metocinnamox no es competitivo y es insuperable con agonistas del receptor μ-opioide como la morfina y el fentanilo. [2] [1] Se ha descubierto que bloquea completamente los efectos de la morfina en dosis de morfina de hasta 1000 mg/kg en animales, con una curva dosis-respuesta de la morfina desplazada hacia la derecha hasta 100 veces. [2] [8] Las dosis de morfina de 1000 mg/kg suelen ser mortales. [2] La insuperabilidad del antagonismo del receptor μ-opioide del metocinnamox contrasta con la de los antagonistas competitivos del receptor μ-opioide como la naloxona y la naltrexona , que se pueden superar con dosis más altas de agonistas del receptor μ-opioide. [1] [ 2]
A diferencia del receptor opioide μ, el antagonismo de los receptores opioides κ y δ por el metocinnamox es competitivo y reversible. [1] Además, el metocinnamox muestra una corta duración en el cuerpo. [1] Las acciones del metocinnamox in vivo son selectivas para el antagonismo del receptor opioide μ, con una falta de antagonismo significativo de los efectos de los agonistas del receptor opioide κ como la bremazocina o los agonistas del receptor opioide δ como BW373U86 . [2]
Las acciones del metocinamox dependen de la dosis . [2] Una dosis única de 3,2 mg/kg bloqueó los efectos de la morfina durante aproximadamente 2 semanas en animales, mientras que una dosis única de 10 mg/kg bloqueó los efectos de la morfina durante más de 2 meses. [2]
Farmacocinética
En animales, el metocinnamox alcanzó concentraciones máximas entre 15 y 45 minutos después de la inyección y tuvo una vida media de eliminación de aproximadamente 70 minutos. [1] Sin embargo, a pesar de esta corta duración en el cuerpo, los efectos antagonistas del receptor μ-opioide del metocinnamox persisten hasta meses con una sola inyección. [1] [2] Estos hallazgos sugieren que los efectos duraderos del metocinnamox no se deben a factores farmacocinéticos sino más bien a sus propiedades farmacodinámicas y antagonismo pseudo-irreversible. [1]
Química
En términos de estructura química , el metocinnamox es un cinamoil amido morfinano y está estrechamente relacionado con el clocinnamox y el metoclocinnamox . [2] [6] Se derivó a través de la modificación estructural de la buprenorfina . [8]
Historia
El clocinnamox se describió por primera vez en la literatura científica en 1992. [10] El metoclocinnamox , que se convierte metabólicamente en clocinnamox y es un agonista parcial del receptor μ-opioide , se describió por primera vez en 1995. [11] El metocinnamox se describió por primera vez en 2000. [1] [3] [4]
Investigación
Sobredosis de opioides y/o trastorno por consumo de opioides
El metocinnamox es capaz de revertir los efectos depresores respiratorios del fentanilo y la heroína en animales. [1] [12] [13] [14] Sin embargo, a diferencia de la naloxona , otro antagonista opioide , su acción dura alrededor de 2 semanas si se administra por vía subcutánea y hasta 5 días si se administra por vía intravenosa . [1] [15] Esto podría convertirlo en un mejor antídoto que la naloxona en sobredosis de opioides , debido a que la naloxona suele durar alrededor de 30 minutos, existe la necesidad de una administración repetida y un peligro de renarcotización. [1] [16] Al actuar durante más tiempo, el metocinnamox previene estos peligros. [1]
Hasta el momento, el metocinnamox no se ha probado en humanos en 2022. [1] Sin embargo, se ha probado en roedores y monos. [2] En marzo de 2020 se informó que se esperaba que los ensayos clínicos del metocinnamox comenzaran dentro de 18 a 24 meses. [3] En marzo de 2023, se informó que un ensayo clínico de fase 1 del metocinnamox financiado por los Institutos Nacionales de Salud (NIH) posiblemente comenzaría en 2024. [5]
Referencias
- ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz aa ab ac Jordan CG, Kennalley AL, Roberts AL, Nemes KM, Dolma T, Piper BJ (abril de 2022). "El potencial del metocinamox como tratamiento futuro para el trastorno por consumo de opioides: una revisión narrativa". Farmacia . 10 (3): 48. doi : 10.3390/pharmacy10030048 . PMC 9149874 . PMID 35645327.
- ^ abcdefghijklmnopqrstu vw Maguire DR, France CP (marzo de 2023). "Farmacología conductual del metocinamox: un posible nuevo tratamiento para la sobredosis de opioides y el trastorno por consumo de opioides". Revista del análisis experimental del comportamiento . 119 (2): 392–406. doi :10.1002/jeab.831. PMC 10281830 . PMID 36759567.
- ^ abcd Moss L (4 de marzo de 2020). "¿Un nuevo fármaco bloquea los efectos letales de los opioides?". wndu.com . Consultado el 9 de agosto de 2024.
Los investigadores dicen que esperan tener [methocinnamox] en ensayos clínicos en humanos dentro de los próximos 18 a 24 meses.
- ^ abcd Broadbear JH, Sumpter TL, Burke TF, Husbands SM, Lewis JW, Woods JH, et al. (septiembre de 2000). "El metocinamox es un antagonista potente, duradero y selectivo de la antinocicepción mediada por morfina en el ratón: comparación con clocinnamox, beta-funaltrexamina y beta-clornaltrexamina". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 294 (3): 933–940. PMID 10945843.
- ^ ab Alvarez-Hernandez J (7 de marzo de 2023). "El profesor France de UT Health San Antonio lidera la investigación del descubrimiento de nuevos fármacos". UT Health San Antonio . Consultado el 9 de agosto de 2024 .
Charles P. France, PhD, catedrático distinguido de química Robert A. Welch, profesor de farmacología y profesor de psiquiatría en la Facultad de Medicina Joe R. y Teresa Lozano Long del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas en San Antonio (UT Health San Antonio), recibió recientemente un premio de 4,12 millones de dólares de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. (NIH) para investigar la investigación del desarrollo de fármacos innovadores del compuesto metocinamox (MCAM) para ayudar a combatir la epidemia de opioides. [...] Este mecanismo de financiación de los NIH, específicamente UG3/UH3, tiene un objetivo preciso: hacer avanzar el descubrimiento en el ámbito clínico. "Queremos llevarlo a la clínica", dijo France. [...] "En las mejores condiciones, esperamos tener este compuesto en un ensayo clínico de fase uno en algún momento de 2024".
- ^ ab Neilan CL (8 de agosto de 2019). Caracterización in vitro e in vivo de la buprenorfina y otros opioides de acción prolongada (Tesis). Universidad de Loughborough . Consultado el 9 de agosto de 2024 .
- ^ "Metoclocinamox". PubChem . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . . Consultado el 9 de agosto de 2024 .
- ^ abc Gerak LR, Maguire DR, France CP (2019). "Farmacología conductual de fármacos que actúan en los receptores opioides Mu". Trastornos por consumo de sustancias . Manual de farmacología experimental. Vol. 258. Cham: Springer International Publishing. págs. 127–145. doi :10.1007/164_2019_265. ISBN . 978-3-030-33678-3. PMID 31451969.
Dadas las ventajas de la buprenorfina como tratamiento para el trastorno por consumo de opioides, se sintetizaron compuestos adicionales relacionados con la buprenorfina en un intento de reducir sus efectos adversos (Broadbear et al. 2000). Estos esfuerzos dieron como resultado el descubrimiento del antagonista del receptor opioide mu metocinamox (MCAM). Al igual que la buprenorfina, el MCAM se une de manera pseudoirreversible a los receptores opioides mu; sin embargo, no parece producir efectos agonistas en los receptores opioides mu bajo ninguna condición. En cambio, el MCAM produce un antagonismo duradero en los receptores opioides mu, como lo demuestra la atenuación de los efectos antinociceptivos de la morfina en roedores, con la curva dosis-efecto de la morfina desplazada hasta cien veces hacia la derecha (Peckham et al. 2005) y los efectos antagonistas evidentes durante al menos 2 días después de la administración (Broadbear et al. 2000).
- ^ Gerak LR, Minervini V, Latham E, Ghodrati S, Lillis KV, Wooden J, et al. (noviembre de 2019). "El metocinamox produce un antagonismo duradero de los efectos conductuales de los agonistas del receptor µ-opioide, pero no una abstinencia precipitada prolongada en ratas". Revista de farmacología y terapéutica experimental . 371 (2): 507–516. doi :10.1124/jpet.119.260331. PMC 6863459 . PMID 31439807.
- ^ Comer SD, Burke TF, Lewis JW, Woods JH (septiembre de 1992). "Clocinnamox: un nuevo antagonista opioide irreversible y sistémicamente activo". Revista de farmacología y terapéutica experimental . 262 (3): 1051–1056. PMID 1326622.
- ^ Woods JH, Lewis JW, Winger G, Butelman E, Broadbear J, Zernig G (1995). "Metoclocinamox: un agonista parcial μ con potencial farmacoterapéutico para el abuso de heroína". En el Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas (ed.). Monografía de investigación del NIDA . Publicación del DHEW. Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas. págs. 195–219 . Consultado el 9 de agosto de 2024 .
- ^ Gerak LR, Maguire DR, Woods JH, Husbands SM, Disney A, France CP (febrero de 2019). "Reversión y prevención de los efectos depresores respiratorios de la heroína mediante el nuevo antagonista del receptor μ-opioide metocinamox en monos Rhesus". Revista de farmacología y terapéutica experimental . 368 (2): 229–236. doi :10.1124/jpet.118.253286. PMC 6337004 . PMID 30463875.
- ^ Hiranita T, Ho NP, France CP (2023). "Comparación de los antagonistas del receptor mu-opioide metocinamox (MCAM) y naloxona para revertir los efectos depresores ventilatorios del fentanilo y la heroína en ratas macho". Resumen de la reunión anual de ASPET 2023 - Farmacología del sistema nervioso central - Neurofarmacología . Sociedad Estadounidense de Farmacología y Terapéutica Experimental. pág. 544. doi :10.1124/jpet.122.155410.
- ^ Jiménez VM, Castaneda G, France CP (abril de 2021). "El metocinamox revierte y previene la depresión ventilatoria inducida por fentanilo en ratas". Revista de farmacología y terapéutica experimental . 377 (1): 29–38. doi :10.1124/jpet.120.000387. PMC 7985616 . PMID 33431611.
- ^ Jiménez VM, Castaneda G, France CP (abril de 2021). "El metocinamox revierte y previene la depresión ventilatoria inducida por fentanilo en ratas". Revista de farmacología y terapéutica experimental . 377 (1): 29–38. doi :10.1124/jpet.120.000387. PMC 7985616 . PMID 33431611.
- ^ "Limitaciones de la sobredosis de opioides en la reversión de la naloxona". pubs.asahq.org . Consultado el 11 de febrero de 2024 .
