Ortometalación dirigida
La metalación orto dirigida ( DoM ) es una adaptación de la sustitución aromática electrofílica en la que los electrófilos se unen exclusivamente a la posición orto de un grupo de metalación directa o DMG a través de la intermediación de un compuesto de aril-litio. [1] El DMG interactúa con el litio a través de un heteroátomo . Ejemplos de DMG son el grupo metoxi , un grupo amina terciaria y un grupo amida . El compuesto se puede producir mediante litiación dirigida de anisol. [2]
El principio general se describe en el esquema 1. Un sistema de anillo aromático con un grupo DMG 1 interactúa con un alquil-litio como el n -butillitio en su estado de agregación específico (de ahí (R-Li) n ) para formar el intermedio 2, ya que el heteroátomo en el DMG es una base de Lewis y el litio el ácido de Lewis . El alquil-litio muy básico luego desprotona el anillo en la posición orto más cercana formando el aril-litio 3 mientras mantiene la interacción ácido-base. Un electrófilo reacciona en la siguiente fase en una sustitución aromática electrófila con una fuerte preferencia por la posición ipso de litio que reemplaza al átomo de litio.
Las sustituciones electrofílicas ordinarias con un grupo activador muestran preferencia tanto por la posición orto como por la para; esta reacción demuestra una mayor regioselectividad porque solo se apunta a la posición orto.
Este tipo de reacción fue informado independientemente por Henry Gilman y Georg Wittig alrededor de 1940. [3] [4]
Ejemplos
El DOM se ha aplicado tradicionalmente a anilinas terciarias y aminas bencílicas. [5] [6]
El método también se ha aplicado a la síntesis de aminas bencil enantiopuras [7] en el esquema 3 , [8] que implica la orto-litiación de sulfóxido de fenilo de terc -butilo. Al acercarse al intermediario de litio, el voluminoso grupo tosilo en el electrófilo imino es responsable de la inducción asimétrica que tiene lugar.
En otra aplicación [9], el DOM se aplica para colocar un grupo terc-butilo voluminoso en una posición orto ( esquema 4 ). La litiación es una sustitución aromática nucleófila y la reacción posterior al sulfóxido es una sustitución aromática electrofílica . En el paso final, el terc -butillitio actúa como nucleófilo en otra sustitución aromática nucleófila a través de un intermediario aniónico.
También se ha aplicado D o M combinado con una reacción de Suzuki en una síntesis de un solo recipiente : [10] [11]
Derivados del tiofenol
El DOM también se ha utilizado con tiofenoles para preparar compuestos que son útiles como ligandos impedidos. [12]
Reacción relacionada
La metalación dirigida no se limita a los intermediarios de litio o incluso a una preferencia orto. En un estudio [13] se encontró que el producto de reacción de N,N-dimetilanilina con un complejo de TMEDA , sal sódica de TMP y di-terc-butilzinc es un complejo metazincado como un compuesto cristalino estable. Este complejo reacciona con yodo electrofílico para formar N,N-dimetil-3-yodoanilina: [14]
Referencias
- ^ Snieckus, Victor (septiembre de 1990). "Ortometalación dirigida. Directores terciarios de amida y O-carbamato en estrategias sintéticas para aromáticos polisustituidos". Chemical Reviews . 90 (6): 879–933. doi :10.1021/cr00104a001.
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