Receptor alfa del ácido retinoico
Proteína que se encuentra en los humanos
Rara
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasRARA , NR1B1, RAR, receptor alfa del ácido retinoico, RARalpha
Identificaciones externasOMIM : 180240; MGI : 97856; HomoloGene : 20262; Tarjetas genéticas : RARA; OMA :RARA - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

5914

19401

Conjunto

ENSG00000131759

ENSMUSG00000037992

Protección unificada

P10276
Q6I9R7

P11416

RefSeq (ARNm)

NM_000964
NM_001024809
NM_001033603
NM_001145301
NM_001145302

NM_001176528
NM_001177302
NM_001177303
NM_009024
NM_001361954

RefSeq (proteína)

NP_001169999
NP_001170773
NP_001170774
NP_033050
NP_001348883

Ubicación (UCSC)Crónicas 17: 40.31 – 40.36 MbCrónica 11: 98,82 – 98,87 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
Wikidatos
Ver/Editar humanoVer/Editar ratón

El receptor de ácido retinoico alfa ( RAR-α ), también conocido como NR1B1 (subfamilia 1 del receptor nuclear, grupo B, miembro 1), es un receptor nuclear que en los humanos está codificado por el gen RARA . [5] [6]

El gen NR1B1 es un producto proteico y tiene una localización cromosómica de 17q21.2. RARA codifica el receptor de hormona nuclear receptor de ácido retinoico, subtipo alfa, un factor de transcripción . Existen otros dos subtipos de RAR: los subtipos beta y gamma. [7] [8]

Función

La señalización de retinoides es transducida por dos familias de receptores nucleares, el receptor de ácido retinoico ( RAR ) y el receptor X de retinoides ( RXR ), que forman heterodímeros RXR/RAR . En ausencia de ligando, el RXR /RARA unido al ADN reprime la transcripción reclutando los correpresores NCOR1 , SMRT ( NCOR2 ) y la histona desacetilasa . Cuando el ligando se une al complejo, induce un cambio conformacional que permite el reclutamiento de coactivadores , histonas acetiltransferasas y la maquinaria básica de transcripción. [9]

El receptor alfa del ácido retinoico, la proteína, interactúa con el ácido retinoico , un derivado de la vitamina A , que desempeña un papel importante en el crecimiento celular, la diferenciación y la formación de órganos en el desarrollo embrionario. [8] [10]

Una vez que el ácido retinoico se une al RAR, el heterodímero inicia la transcripción y permite que se expresen sus genes objetivo. [10] 

Importancia clínica

La señalización de RA se ha correlacionado con varias vías de señalización en el desarrollo embrionario temprano . En primer lugar, participa en la formación del eje embrionario, que establece la simetría en la descendencia. RA también influye en la diferenciación neuronal al regular la expresión del factor de inducción proneural Neurogenin 2 ( Neurog2 ). RA afecta a la cardiogénesis , ya que desempeña un papel específico en la formación de las cámaras auriculares del corazón. RA también desempeña un papel en el desarrollo del páncreas, los riñones, los pulmones y las extremidades.   [10]

Las translocaciones que siempre implican un reordenamiento del gen RARA son una característica fundamental de la leucemia promielocítica aguda (LPA; MIM 612376). La translocación más frecuente es la t(15,17)(q21;q22), que fusiona el gen RARA con el gen PML . [11]

Leucemia promieloide aguda

RARA desempeña un papel importante en el establecimiento del sistema inmunológico al inducir células T reguladoras , promover la tolerancia y controlar la diferenciación de células inmunes inmaduras en la médula ósea llamadas promielocitos en glóbulos blancos maduros . [12] La prevalencia de este gen en el sistema inmunológico en desarrollo lo deja sujeto a posibles defectos, el más común de los cuales es una condición conocida como leucemia promieloide aguda (APL), causada por una mutación somática descrita por la fusión de RARA y el gen PML ubicado en el cromosoma 15. [13] Esta fusión da como resultado la formación del complejo proteico PML-RARα . En circunstancias normales, PML produce una proteína supresora de tumores que funciona inhibiendo el crecimiento celular rápido descontrolado. Cuando las dos proteínas se fusionan, sus funciones normales se ven obstaculizadas, lo que resulta en la acumulación de promielocitos en la médula ósea incapaces de diferenciarse más allá de esta fase inmadura. [13] Esta fusión constituye la causa del 98% de los casos de LPA, y otras mutaciones y fusiones raras constituyen el 2% restante.6 Los enfoques de tratamiento actuales incluyen el ácido transretinoico total (ATRA), que actúa atacando y degradando el complejo proteico PML-RARα, además de quimioterapia y transfusiones de plaquetas . [14]

Interacciones

Se ha demostrado que el receptor de ácido retinoico alfa interactúa con:

Estudios genéticos

Los estudios con ratones knock-out mostraron que la eliminación de una de las copias del gen RARA no generó ningún defecto observable, mientras que la eliminación de ambas copias muestra síntomas similares a los de la deficiencia de vitamina A. Esto demostró que los tres subtipos de RAR funcionan de manera redundante. [ cita requerida ]

Ligandos

Antagonistas
  • BMS-189453 (no selectivo)
  • YCT529 (selectivo para RAR-α)

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000131759 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000037992 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Giguere V, Ong ES, Segui P, Evans RM (1987). "Identificación de un receptor para el morfógeno ácido retinoico". Nature . 330 (6149): 624–9. Bibcode :1987Natur.330..624G. doi :10.1038/330624a0. PMID  2825036. S2CID  4308015.
  6. ^ Anderson LA, Friedman L, Osborne-Lawrence S, Lynch E, Weissenbach J, Bowcock A, King MC (septiembre de 1993). "Mapa genético de alta densidad de la región BRCA1 del cromosoma 17q12-q21". Genómica . 17 (3): 618–23. doi :10.1006/geno.1993.1381. PMID  8244378.
  7. ^ "Informe sobre símbolos genéticos | Comité de nomenclatura genética de HUGO" www.genenames.org . Consultado el 27 de abril de 2021 .
  8. ^ ab "Entrada OMIM - * 180240 - RECEPTOR DE ÁCIDO RETINOICO, ALFA; RARA". www.omim.org . Consultado el 27 de abril de 2021 .
  9. ^ "Gen Entrez: receptor de ácido retinoico".
  10. ^ abc Kam RK, Deng Y, Chen Y, Zhao H (marzo de 2012). "Síntesis y funciones del ácido retinoico en el desarrollo embrionario temprano". Cell & Bioscience . 2 (1): 11. doi : 10.1186/2045-3701-2-11 . PMC 3325842 . PMID  22439772. 
  11. ^ Vitoux D, Nasr R, de The H (2007). "Leucemia promielocítica aguda: nuevos problemas sobre patogénesis y respuesta al tratamiento". The International Journal of Biochemistry & Cell Biology . 39 (6): 1063–70. doi :10.1016/j.biocel.2007.01.028. PMID  17468032.
  12. ^ Mora JR, Iwata M, von Andrian UH (septiembre de 2008). "Efectos de las vitaminas en el sistema inmunológico: las vitaminas A y D ocupan un lugar central". Nat Rev Immunol . 8 (9): 685–98. doi :10.1038/nri2378. PMC 2906676 . PMID  19172691. 
  13. ^ ab Liquori A, Ibañez M, Sargas C, Sanz MÁ, Barragán E, Cervera J (marzo de 2020). "Leucemia promielocítica aguda: una constelación de eventos moleculares en torno a un único gen de fusión PML-RARA". Cancers (Basel) . 12 (3): 624. doi : 10.3390/cancers12030624 . PMC: 7139833. PMID :  32182684. 
  14. ^ Stahl M, Tallman MS (diciembre de 2019). "Leucemia promielocítica aguda (LPA): desafíos pendientes hacia una cura para todos". Leuk Lymphoma . 60 (13): 3107–15. doi :10.1080/10428194.2019.1613540. PMC 7479633 . PMID  31842650. 
  15. ^ Liu R, Takayama S, Zheng Y, Froesch B, Chen GQ, Zhang X, et al. (julio de 1998). "Interacción de BAG-1 con el receptor de ácido retinoico y su inhibición de la apoptosis inducida por ácido retinoico en células cancerosas". The Journal of Biological Chemistry . 273 (27): 16985–92. doi : 10.1074/jbc.273.27.16985 . PMID  9642262.
  16. ^ ab McNamara P, Seo SB, Rudic RD, Sehgal A, Chakravarti D, FitzGerald GA (junio de 2001). "Regulación de CLOCK y MOP4 por receptores hormonales nucleares en la vasculatura: un mecanismo humoral para restablecer un reloj periférico". Cell . 105 (7): 877–89. doi : 10.1016/S0092-8674(01)00401-9 . PMID  11439184. S2CID  6251321.
  17. ^ Despouy G, Bastie JN, Deshaies S, Balitrand N, Mazharian A, Rochette-Egly C, et al. (febrero de 2003). "La ciclina D3 es un cofactor de los receptores de ácido retinoico, modulando su actividad en presencia de la proteína II de unión al ácido retinoico celular". The Journal of Biological Chemistry . 278 (8): 6355–62. doi : 10.1074/jbc.M210697200 . PMID  12482873.
  18. ^ Lee SK, Jung SY, Kim YS, Na SY, Lee YC, Lee JW (febrero de 2001). "Dos dominios de interacción con receptores nucleares distintos y función de transactivación dependiente de la proteína de unión a CREB del cointegrador-2 de señal activadora". Endocrinología molecular . 15 (2): 241–54. doi : 10.1210/mend.15.2.0595 . PMID  11158331.
  19. ^ Lee SK, Anzick SL, Choi JE, Bubendorf L, Guan XY, Jung YK, et al. (noviembre de 1999). "Un factor nuclear, ASC-2, como coactivador transcripcional amplificado por el cáncer esencial para la transactivación dependiente de ligando por receptores nucleares in vivo". The Journal of Biological Chemistry . 274 (48): 34283–93. doi : 10.1074/jbc.274.48.34283 . PMID  10567404.
  20. ^ Ko L, Cardona GR, Chin WW (mayo de 2000). "La proteína de unión al receptor de la hormona tiroidea, una proteína que contiene el motivo LXXLL, funciona como un coactivador general". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 97 (11): 6212–7. Bibcode :2000PNAS...97.6212K. doi : 10.1073/pnas.97.11.6212 . PMC 18584 . PMID  10823961. 
  21. ^ Dowell P, Ishmael JE, Avram D, Peterson VJ, Nevrivy DJ, Leid M (mayo de 1999). "Identificación del correpresor del receptor nuclear como proteína que interactúa con el receptor alfa activado por el proliferador de peroxisomas". The Journal of Biological Chemistry . 274 (22): 15901–7. doi : 10.1074/jbc.274.22.15901 . PMID  10336495.
  22. ^ Guidez F, Ivins S, Zhu J, Söderström M, Waxman S, Zelent A (abril de 1998). "La sensibilidad reducida al ácido retinoico de la unión del correpresor del receptor nuclear a PML- y PLZF-RARalpha subyace a la patogénesis molecular y el tratamiento de la leucemia promielocítica aguda". Blood . 91 (8): 2634–42. doi : 10.1182/blood.V91.8.2634.2634_2634_2642 . PMID  9531570.
  23. ^ Dong S, Tweardy DJ (abril de 2002). "Interacciones de STAT5b-RARalpha, una nueva proteína de fusión de leucemia promielocítica aguda, con el receptor de ácido retinoico y las vías de señalización de STAT3". Blood . 99 (8): 2637–46. doi : 10.1182/blood.V99.8.2637 . PMID  11929748.
  24. ^ Hong SH, David G, Wong CW, Dejean A, Privalsky ML (agosto de 1997). "El correpresor SMRT interactúa con PLZF y con las oncoproteínas del receptor de ácido retinoico PML alfa (RARalpha) y PLZF-RARalpha asociadas con la leucemia promielocítica aguda". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 94 (17): 9028–33. Bibcode :1997PNAS...94.9028H. doi : 10.1073/pnas.94.17.9028 . PMC 23013 . PMID  9256429. 
  25. ^ Hu X, Chen Y, Farooqui M, Thomas MC, Chiang CM, Wei LN (enero de 2004). "Efecto supresor de la proteína 140 que interactúa con el receptor sobre la unión del corregulador a los complejos del receptor del ácido retinoico, la actividad enzimática modificadora de histonas y la activación génica". The Journal of Biological Chemistry . 279 (1): 319–25. doi : 10.1074/jbc.M307621200 . PMID  14581481.
  26. ^ Farooqui M, Franco PJ, Thompson J, Kagechika H, ​​Chandraratna RA, Banaszak L, Wei LN (febrero de 2003). "Efectos de los ligandos retinoides en RIP140: interacción molecular con receptores retinoides y actividad biológica". Bioquímica . 42 (4): 971–9. doi :10.1021/bi020497k. PMID  12549917.
  27. ^ L'Horset F, Dauvois S, Heery DM, Cavaillès V, Parker MG (noviembre de 1996). "RIP-140 interactúa con múltiples receptores nucleares por medio de dos sitios distintos". Biología molecular y celular . 16 (11): 6029–36. doi :10.1128/MCB.16.11.6029. PMC 231605 . PMID  8887632. 
  28. ^ Seol W, Choi HS, Moore DD (mayo de 1996). "Un receptor nuclear de hormonas huérfano que carece de un dominio de unión al ADN y heterodimeriza con otros receptores". Science . 272 ​​(5266): 1336–9. Bibcode :1996Sci...272.1336S. doi :10.1126/science.272.5266.1336. PMID  8650544. S2CID  32853062.
  29. ^ Seol W, Hanstein B, Brown M, Moore DD (octubre de 1998). "Inhibición de la acción del receptor de estrógeno por el receptor huérfano SHP (socio heterodímero corto)". Endocrinología molecular . 12 (10): 1551–7. doi : 10.1210/mend.12.10.0184 . PMID  9773978.
  30. ^ Perlmann T, Jansson L (abril de 1995). "Una nueva vía para la señalización de la vitamina A mediada por la heterodimerización de RXR con NGFI-B y NURR1". Genes & Development . 9 (7): 769–82. doi : 10.1101/gad.9.7.769 . PMID  7705655.
  31. ^ Zhong S, Delva L, Rachez C, Cenciarelli C, Gandini D, Zhang H, et al. (noviembre de 1999). "Un complejo de transcripción supresor del crecimiento tumoral dependiente de RA es el objetivo de las oncoproteínas PML-RARalpha y T18". Nature Genetics . 23 (3): 287–95. doi :10.1038/15463. PMID  10610177. S2CID  23613492.
  32. ^ Benkoussa M, Brand C, Delmotte MH, Formstecher P, Lefebvre P (julio de 2002). "Los receptores de ácido retinoico inhiben la activación de AP1 regulando la quinasa regulada por señales extracelulares y el reclutamiento de CBP a un promotor sensible a AP1". Biología molecular y celular . 22 (13): 4522–34. doi :10.1128/MCB.22.13.4522-4534.2002. PMC 133906 . PMID  12052862. 
  33. ^ Bugge TH, Pohl J, Lonnoy O, Stunnenberg HG (abril de 1992). "RXR alfa, un socio promiscuo de los receptores de ácido retinoico y hormona tiroidea". The EMBO Journal . 11 (4): 1409–18. doi :10.1002/j.1460-2075.1992.tb05186.x. PMC 556590 . PMID  1314167. 
  34. ^ Kim HJ, Yi JY, Sung HS, Moore DD, Jhun BH, Lee YC, Lee JW (septiembre de 1999). "Activating signal cointegrator 1, a novel transcription coactivator of nuclear receivers, and its cytosolic localization under conditions of serum deprivation" (Cointegrador de señal activador 1, un nuevo coactivador de transcripción de receptores nucleares, y su localización citosólica en condiciones de privación de suero). Molecular and Cellular Biology (Biología molecular y celular ). 19 (9): 6323–32. doi :10.1128/mcb.19.9.6323. PMC 84603. PMID  10454579 . 
  35. ^ He B, Wilson EM (marzo de 2003). "Modulación electrostática en el reclutamiento de receptores esteroides de motivos LXXLL y FXXLF". Biología molecular y celular . 23 (6): 2135–50. doi :10.1128/MCB.23.6.2135-2150.2003. PMC 149467 . PMID  12612084. 
  36. ^ Zeng M, Kumar A, Meng G, Gao Q, Dimri G, Wazer D, et al. (noviembre de 2002). "La oncoproteína 16 E6 del virus del papiloma humano inhibe la transactivación mediada por el receptor X retinoico al dirigirse al coactivador ADA3 humano". The Journal of Biological Chemistry . 277 (47): 45611–8. doi : 10.1074/jbc.M208447200 . PMID  12235159.
  37. ^ Martin PJ, Delmotte MH, Formstecher P, Lefebvre P (septiembre de 2003). "PLZF es un regulador negativo de la actividad transcripcional del receptor de ácido retinoico". Nuclear Receptor . 1 (1): 6. doi : 10.1186/1478-1336-1-6 . PMC 212040 . PMID  14521715. 

Lectura adicional

  • Petkovich M, Brand NJ, Krust A, Chambon P (1988). "Un receptor de ácido retinoico humano que pertenece a la familia de receptores nucleares". Nature . 330 (6147): 444–50. doi :10.1038/330444a0. PMID  2825025. S2CID  4271628.
  • Sirulnik A, Melnick A, Zelent A, Licht JD (septiembre de 2003). "Patogénesis molecular de la leucemia promielocítica aguda y variantes de APL". Mejores prácticas e investigación. Hematología clínica . 16 (3): 387–408. doi :10.1016/S1521-6926(03)00062-8. PMID  12935958.
  • Kliewer SA, Umesono K, Mangelsdorf DJ, Evans RM (enero de 1992). "El receptor X de retinoides interactúa con los receptores nucleares en la señalización del ácido retinoico, la hormona tiroidea y la vitamina D3". Nature . 355 (6359): 446–9. Bibcode :1992Natur.355..446K. doi :10.1038/355446a0. PMC  6159885 . PMID  1310351.
  • Kastner P, Perez A, Lutz Y, Rochette-Egly C, Gaub MP, Durand B, et al. (febrero de 1992). "Estructura, localización y propiedades transcripcionales de dos clases de proteínas de fusión del receptor de ácido retinoico alfa en la leucemia promielocítica aguda (APL): similitudes estructurales con una nueva familia de oncoproteínas". The EMBO Journal . 11 (2): 629–42. doi :10.1002/j.1460-2075.1992.tb05095.x. PMC  556495 . PMID  1311253.
  • Baniahmad A, Köhne AC, Renkawitz R (marzo de 1992). "Un dominio silenciador transferible está presente en el receptor de la hormona tiroidea, en el producto del oncogén v-erbA y en el receptor del ácido retinoico". The EMBO Journal . 11 (3): 1015–23. doi :10.1002/j.1460-2075.1992.tb05140.x. PMC  556542 . PMID  1347744.
  • de Thé H, Lavau C, Marchio A, Chomienne C, Degos L, Dejean A (agosto de 1991). "El ARNm de fusión PML-RAR alfa generado por la translocación t(15;17) en la leucemia promielocítica aguda codifica un RAR funcionalmente alterado". Cell . 66 (4): 675–84. doi :10.1016/0092-8674(91)90113-D. PMID  1652369. S2CID  40272758.
  • de Thé H, Chomienne C, Lanotte M, Degos L, Dejean A (octubre de 1990). "La translocación t(15;17) de la leucemia promielocítica aguda fusiona el gen del receptor de ácido retinoico alfa con un nuevo locus transcrito". Nature . 347 (6293): 558–61. Bibcode :1990Natur.347..558D. doi :10.1038/347558a0. PMID  2170850. S2CID  4314933.
  • Brand NJ, Petkovich M, Chambon P (diciembre de 1990). "Caracterización de un promotor funcional para el receptor alfa del ácido retinoico humano (hRAR-alfa)". Nucleic Acids Research . 18 (23): 6799–806. doi :10.1093/nar/18.23.6799. PMC  332734 . PMID  2175878.
  • Borrow J, Goddard AD, Sheer D, Solomon E (septiembre de 1990). "Análisis molecular de la región de puntos de ruptura de la leucemia promielocítica aguda en el cromosoma 17". Science . 249 (4976): 1577–80. Bibcode :1990Sci...249.1577B. doi :10.1126/science.2218500. PMID  2218500.
  • Arveiler B, Petkovich M, Mandel JL, Chambon P (julio de 1988). "Un RFLP de PstI para el receptor de ácido retinoico humano en 17q21". Nucleic Acids Research . 16 (13): 6252. doi :10.1093/nar/16.13.6252. PMC  336887 . PMID  2899875.
  • Chen JD, Evans RM (octubre de 1995). "Un correpresor transcripcional que interactúa con los receptores nucleares de hormonas". Nature . 377 (6548): 454–7. Bibcode :1995Natur.377..454C. doi :10.1038/377454a0. PMID  7566127. S2CID  4361329.
  • Fisher GJ, Talwar HS, Xiao JH, Datta SC, Reddy AP, Gaub MP, et al. (agosto de 1994). "Identificación inmunológica y cuantificación funcional de las proteínas del receptor X de retinoides y ácido retinoico en la piel humana". The Journal of Biological Chemistry . 269 (32): 20629–35. doi : 10.1016/S0021-9258(17)32039-2 . PMID  8051161.
  • Chen Z, Guidez F, Rousselot P, Agadir A, Chen SJ, Wang ZY, et al. (febrero de 1994). "Las proteínas de fusión PLZF-RAR alfa generadas a partir de la translocación variante t(11;17)(q23;q21) en la leucemia promielocítica aguda inhiben la transactivación dependiente de ligando de los receptores de ácido retinoico de tipo salvaje". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 91 (3): 1178–82. Bibcode :1994PNAS...91.1178C. doi : 10.1073/pnas.91.3.1178 . PMC  521477 . PMID  8302850.
  • Redner RL, Rush EA, Faas S, Rudert WA, Corey SJ (febrero de 1996). "La variante t(5;17) de la leucemia promielocítica aguda expresa una fusión de receptor de ácido retinoico y nucleofosmina". Blood . 87 (3): 882–6. doi : 10.1182/blood.V87.3.882.bloodjournal873882 . PMID  8562957.
  • Kamei Y, Xu L, Heinzel T, Torchia J, Kurokawa R, Gloss B, et al. (mayo de 1996). "Un complejo integrador de CBP media la activación transcripcional y la inhibición de AP-1 por receptores nucleares". Cell . 85 (3): 403–14. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81118-6 . PMID  8616895. S2CID  16273727.
  • Liu W, Hellman P, Li Q, Yu WR, Juhlin C, Nordlinder H, et al. (diciembre de 1996). "Biosíntesis y función del ácido retinoico todo-trans y 9-cis en células paratiroideas". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 229 (3): 922–9. doi :10.1006/bbrc.1996.1903. PMID  9005841.
  • Thénot S, Henriquet C, Rochefort H, Cavaillès V (mayo de 1997). "Interacción diferencial de los receptores nucleares con el supuesto coactivador transcripcional humano hTIF1". The Journal of Biological Chemistry . 272 ​​(18): 12062–8. doi : 10.1074/jbc.272.18.12062 . PMID  9115274.

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .

Obtenido de "https://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Receptor_alfa_del_ácido_retinoico&oldid=1239706708"