Biosimilar

Un biosimilar (también conocido como producto biológico de continuación o producto biológico de entrada posterior ) es un producto médico biológico que es casi una copia idéntica de un producto original fabricado por una empresa diferente. ^[1] Los biosimilares son versiones oficialmente aprobadas de productos "innovadores" originales y pueden fabricarse cuando expira la patente del producto original . ^[2] La referencia al producto innovador es un componente integral de la aprobación. ^[3]

A diferencia de los medicamentos genéricos del tipo más común de moléculas pequeñas , los productos biológicos generalmente presentan una alta complejidad molecular y pueden ser bastante sensibles a los cambios en los procesos de fabricación. A pesar de esa heterogeneidad, todos los productos biofarmacéuticos , incluidos los biosimilares, deben mantener una calidad y un rendimiento clínico constantes a lo largo de su ciclo de vida. ^[4]

Las autoridades relacionadas con los medicamentos, como la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) de la Unión Europea, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) y la División de Alimentos y Productos Sanitarios de Health Canada tienen sus propias directrices sobre los requisitos para demostrar la naturaleza similar de dos productos biológicos en términos de seguridad y eficacia. Según ellas, los estudios analíticos demuestran que el producto biológico es muy similar al producto de referencia, a pesar de las pequeñas diferencias en los componentes clínicamente inactivos, los estudios en animales (incluida la evaluación de la toxicidad) y un estudio o estudios clínicos (incluida la evaluación de la inmunogenicidad y la farmacocinética o farmacodinámica ). Son suficientes para demostrar la seguridad, la pureza y la potencia en una o más condiciones de uso adecuadas para las que el producto de referencia está autorizado y se pretende utilizar y para las que se solicita la autorización para el producto biológico. ^{[ cita requerida ]}

La Organización Mundial de la Salud (OMS) publicó sus "Directrices para la evaluación de productos bioterapéuticos similares" en 2009. El objetivo de estas directrices es proporcionar una norma internacional para la evaluación de biosimilares. ^{[5] [6] [7] [8]}

La EMA ha concedido autorizaciones de comercialización para más de 50 biosimilares desde 2006. El primer biosimilar de un anticuerpo monoclonal que se aprobó en todo el mundo fue un biosimilar de infliximab en la UE en 2013. ^[9] El 6 de marzo de 2015, la FDA aprobó el primer producto biosimilar de los Estados Unidos, el biosimilar de filgrastim llamado filgrastim-sndz (nombre comercial Zarxio) de Sandoz .

En los Estados Unidos, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) determinó que era necesaria una nueva legislación que les permitiera aprobar biosimilares a los productos biológicos aprobados originalmente a través de la vía de la Ley PHS. ^[10] Se han celebrado audiencias adicionales en el Congreso. ^[11] El 17 de marzo de 2009, se presentó en la Cámara de Representantes la Ley de la Vía de los Biosimilares. ^[2] Desde 2004, la FDA ha celebrado una serie de reuniones públicas sobre biosimilares. ^{[12] [13]}

La FDA obtuvo la autoridad para aprobar biosimilares (incluidos los medicamentos intercambiables que se pueden sustituir por su producto de referencia) como parte de la Ley de Protección al Paciente y Atención Médica Asequible, promulgada por el presidente Obama el 23 de marzo de 2010. ^{[ cita requerida ]}

La FDA ha aprobado previamente productos biológicos utilizando la comparabilidad, por ejemplo, Omnitrope en mayo de 2006, pero este, al igual que Enoxaparin, también fue aprobado como producto de referencia, Genotropin , originalmente aprobado como biológico bajo la Ley FD&C. ^[14]

El 6 de marzo de 2015, Zarxio obtuvo la primera aprobación de la FDA. ^[15] Zarxio de Sandoz es un biosimilar de Neupogen (filgrastim) de Amgen, que fue autorizado originalmente en 1991. Este es el primer producto que se aprueba bajo la Ley de Innovación y Competencia de Precios de Productos Biológicos de 2009 (BPCI Act), que se aprobó como parte de la Ley de Atención Médica Asequible. Pero Zarxio fue aprobado como un biosimilar, no como un producto intercambiable, señala la FDA. Y bajo la Ley BPCI, solo un producto biológico que haya sido aprobado como "intercambiable" puede sustituir al producto de referencia sin la intervención del proveedor de atención médica que recetó el producto de referencia. La FDA dijo que su aprobación de Zarxio se basa en la revisión de la evidencia que incluyó la caracterización estructural y funcional, datos de estudios en animales, datos farmacocinéticos y farmacodinámicos humanos, datos de inmunogenicidad clínica y otros datos de seguridad y eficacia clínica que demuestran que Zarxio es un biosimilar de Neupogen. ^{[ cita requerida ]}

En marzo de 2020, la mayoría de los productos proteicos que fueron aprobados como medicamentos (incluida toda la insulina actualmente en el mercado a diciembre de 2019 ^[actualizar]) está previsto que se abran a la competencia de biosimilares e intercambiables en los Estados Unidos. ^[16] Sin embargo, los "polipéptidos sintetizados químicamente" están excluidos de esta transición, lo que significa que un producto que cae dentro de esta categoría no podrá llegar al mercado como un producto biosimilar o intercambiable, sino que tendrá que llegar al mercado bajo una vía diferente. ^[16]

La clonación de material genético humano y el desarrollo de sistemas de producción biológica in vitro han permitido la producción de prácticamente cualquier sustancia biológica basada en ADN recombinante para el desarrollo eventual de un fármaco. La tecnología de anticuerpos monoclonales combinada con la tecnología de ADN recombinante ha allanado el camino para medicamentos personalizados y específicos. Las terapias basadas en genes y células están surgiendo como nuevos enfoques.

Las proteínas terapéuticas recombinantes son de naturaleza compleja (compuestas por una larga cadena de aminoácidos, aminoácidos modificados, derivados de fracciones de azúcar, plegados mediante mecanismos complejos). Estas proteínas se producen en células vivas (bacterias, levaduras, líneas celulares animales o humanas). Las características finales de un fármaco que contiene una proteína terapéutica recombinante están determinadas en gran parte por el proceso mediante el cual se produce: elección del tipo celular, desarrollo de la célula modificada genéticamente para la producción, proceso de producción, proceso de purificación, formulación de la proteína terapéutica en un fármaco.

Después de la expiración de la patente de los medicamentos recombinantes aprobados (por ejemplo, insulina , hormona de crecimiento humana , interferones , eritropoyetina , anticuerpos monoclonales y más), cualquier otra empresa de biotecnología puede desarrollar y comercializar estos productos biológicos (por eso llamados biosimilares).

El producto de referencia típico ha sufrido numerosos cambios en sus procesos de fabricación, y dichos cambios en el proceso de fabricación (que van desde un cambio en el proveedor de medios de cultivo celular hasta nuevos métodos de purificación o nuevos sitios de fabricación) fueron corroborados con datos apropiados y fueron aprobados por la EMA.

El concepto actual de desarrollo de anticuerpos monoclonales biosimilares sigue el principio de que una extensa comparación fisicoquímica, analítica y funcional del estado del arte de las moléculas se complementa con datos comparativos no clínicos y clínicos que establecen una eficacia y seguridad equivalentes en una indicación "modelo" clínica que es más sensible para detectar cualquier diferencia menor (si existe) entre el biosimilar y su anticuerpo monoclonal de referencia también a nivel clínico.

La EMA ha reconocido este hecho, lo que ha dado lugar al establecimiento del término "biosimilar", en reconocimiento de que, si bien los productos biosimilares son similares al producto original, no son exactamente iguales. ^[17]

En un principio, la complejidad de las moléculas biológicas dio lugar a solicitudes de datos sustanciales de eficacia y seguridad para la aprobación de un biosimilar. Esto ha sido reemplazado progresivamente por una mayor dependencia de los ensayos, desde la calidad hasta los clínicos, que muestran una sensibilidad de ensayo suficiente para detectar cualquier diferencia significativa en la dosis. ^[18] Sin embargo, la aplicación segura de los productos biológicos depende de un uso informado y apropiado por parte de los profesionales sanitarios y los pacientes. La introducción de biosimilares también requiere un plan de farmacovigilancia diseñado específicamente . Es difícil y costoso recrear productos biológicos porque las proteínas complejas se derivan de organismos vivos modificados genéticamente. En cambio, los medicamentos de moléculas pequeñas formados por un compuesto de base química se pueden replicar fácilmente y son considerablemente menos costosos de reproducir. Para poder lanzarse al público, los biosimilares deben demostrar que son lo más idénticos posible al producto biológico innovador original según los datos recopilados a través de estudios clínicos, animales y analíticos y el estado conformacional. ^{[19] [20]}

En general, una vez que la FDA lanza un medicamento al mercado, debe volver a evaluar su seguridad y eficacia una vez cada seis meses durante el primer y el segundo año. Luego, se realizan reevaluaciones anuales y el resultado de la evaluación debe informarse a las autoridades, como la FDA. Los biosimilares deben someterse a las regulaciones de farmacovigilancia (PVG) como su producto de referencia. Por lo tanto, los biosimilares aprobados por la EMA deben presentar un plan de gestión de riesgos (RMP) junto con la solicitud de comercialización y deben proporcionar informes de actualización de seguridad periódicos después de que el producto esté en el mercado. El RMP incluye el perfil de seguridad del medicamento y propone los estudios prospectivos de farmacovigilancia.

Se han llevado a cabo varios estudios farmacocinéticos, como los realizados por el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP), en diversas condiciones: anticuerpos de un producto original frente a anticuerpos de un biosimilar, terapia combinada y monoterapia, diversas enfermedades, etc., con el fin de verificar la comparabilidad de la farmacocinética del biosimilar con el medicamento de referencia en una población suficientemente sensible y homogénea.

En la Unión Europea no se requiere un identificador único para un medicamento biosimilar, ya que se siguen las mismas reglas que para todos los productos biológicos. ^{[ cita requerida ]}

Estados Unidos optó por un enfoque diferente, al exigir la asignación de un sufijo de cuatro letras al nombre común del producto original para distinguir entre medicamentos innovadores y sus biosimilares. ^[21] Japón tiene requisitos similares. ^[22] El enfoque del sufijo ha sido criticado por comprometer el sistema DCI y retrasar la comercialización de biosimilares. ^[22] Australia decidió no utilizar un sufijo de cuatro letras. ^{[23] [24] [25]}

Se ha propuesto a la OMS una versión del sufijo de cuatro letras como calificador biológico (BQ). No forma parte de la denominación común internacional (DCI), pero se propone que se gestione bajo el mismo registro. ^[26] El informe 1 de la Consulta de expertos de la OMS de mayo de 2017 sobre la mejora del acceso y el uso de productos bioterapéuticos similares, publicado en octubre de 2017, reveló en la página 4 que, tras el resultado de la reunión: "No se llegó a un consenso sobre si la OMS debería continuar con el BQ... La OMS no procederá con esto en este momento". ^[27]

Los biosimilares disponibles en Australia incluyen adalimumab, bevacizumab, enoxaparina, epoetina lambda, etanercept, filgrastim, folitropina alfa, infliximab, insulina aspart, insulina glargina, pegfilgrastim, rituximab, teriparatida y trastuzumab. ^[28]

En un artículo de investigación titulado “Maximización de los beneficios del uso de biosimilares en Egipto” se propuso un marco regulatorio para los biosimilares en Egipto. El artículo resumió las recomendaciones de varias partes interesadas. ^[29]

Principales conclusiones y recomendaciones del artículo

1. Precios : Los expertos sugirieron un descuento obligatorio del 30-40% en el precio del primer biosimilar en comparación con el original, y descuentos adicionales para los biosimilares posteriores. También se recomendó que los precios de los biosimilares se revisaran periódicamente, ya sea anualmente o cada dos años.
2. Reembolso : Se hizo especial hincapié en el uso de la evaluación de tecnologías sanitarias (HTA), en concreto, el análisis de coste-efectividad (CEA) y el análisis del impacto presupuestario (BIA), cuando los fabricantes buscan ampliar las indicaciones de reembolso más allá de las del medicamento original. Además, los expertos propusieron que al primer biosimilar que ofrezca un descuento mínimo del 50% en comparación con el medicamento original se le conceda inmunidad frente a la eliminación del formulario durante un período determinado.
3. Aceptación : El estudio destacó la necesidad de políticas que mejoren la aceptación de los biosimilares tanto por parte de los médicos prescriptores como de los pacientes. Las estrategias incluyen la difusión de materiales educativos, la implementación de incentivos financieros para la prescripción de biosimilares como terapia de primera línea y el uso de copagos para fomentar la elección de biosimilares menos costosos en lugar de productos biológicos más costosos.
4. Poscomercialización y farmacovigilancia : También se destacó la importancia de establecer registros y realizar estudios de evidencia en el mundo real para monitorear la eficacia y seguridad de los biosimilares. Se sugirió que un marco de farmacovigilancia específico para los biosimilares y los productos biológicos sería más eficaz que el marco general existente.

Los medicamentos biosimilares aprobados en la Unión Europea (UE) son intercambiables con su medicamento de referencia o con un biosimilar equivalente. ^[30]

A partir de octubre de 2024, la FDA de EE. UU. ha aprobado 60 biosimilares. ^{[132] [133]}

La Ley de Innovación y Competencia de Precios de Productos Biológicos de 2009 (BPCI Act, por sus siglas en inglés) fue patrocinada y presentada originalmente el 26 de junio de 2007 por el senador Edward Kennedy (demócrata por Massachusetts). Fue aprobada formalmente bajo la Ley de Protección al Paciente y Atención Médica Asequible (PPAC Act, por sus siglas en inglés), firmada como ley por el presidente Barack Obama el 23 de marzo de 2010. La BPCI Act fue una enmienda a la Ley del Servicio de Salud Pública (PHS Act, por sus siglas en inglés) para crear una vía de aprobación abreviada para productos biológicos que se haya demostrado que son altamente similares (biosimilares) a un producto biológico aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés). ^[134] La BPCI Act es similar, conceptualmente, a la Ley de Competencia de Precios de Medicamentos y Restauración del Plazo de Patentes de 1984 (también conocida como "Hatch-Waxman Act") que creó la aprobación de medicamentos biológicos a través de la Ley Federal de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos (FFD&C Act, por sus siglas en inglés). La Ley BPCI se alinea con la política de larga data de la FDA de permitir que se confíe adecuadamente en lo que ya se sabe sobre un medicamento, ahorrando así tiempo y recursos y evitando la duplicación innecesaria de pruebas en humanos o animales. La FDA ha publicado un total de cuatro borradores de directrices relacionadas con el desarrollo de productos biológicos biosimilares o de seguimiento. Tras la publicación de los tres primeros documentos de orientación, la FDA celebró una audiencia pública el 11 de mayo de 2012. ^[135]

En 2018, la FDA publicó un Plan de Acción de Biosimilares para implementar las regulaciones de la BPCI, incluida la limitación del abuso del sistema de Estrategia de Evaluación y Mitigación de Riesgos (REMS) para la perpetuación y la transición de la insulina y la hormona de crecimiento humano a la regulación como productos biológicos en lugar de medicamentos. ^[136]

• Udpa N, Million RP (enero de 2016). "Biosimilares de anticuerpos monoclonales". Nature Reviews. Drug Discovery . 15 (1): 13–4. doi :10.1038/nrd.2015.12. PMID  26678619. S2CID  27954836.
• Jelkmann W (octubre de 2010). "Epoetinas biosimilares y otros productos biológicos "de seguimiento": actualización de las experiencias europeas". American Journal of Hematology . 85 (10): 771–80. doi : 10.1002/ajh.21805 . PMID  20706990. S2CID  205293428.

• Descripción general de los productos biosimilares Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU.
• Revisión y aprobación regulatoria de biosimilares por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU.
• Productos biológicos intercambiables Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU.