El miembro 9 de la superfamilia del ligando del factor de necrosis tumoral, también conocido como ligando 4-1BB o 4-1BBL o CD137L , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen TNFSF9 . [5]
El 4-1BBL es un receptor de glucoproteína transmembrana de tipo 2 que se encuentra en las células presentadoras de antígenos (APC) y se une al 4-1BB (también conocido como CD137). El complejo 4-1BB/4-1BBL pertenece a la superfamilia TNFR : TNF , [6] que se expresa en los linfocitos T activados . [7]
Estructura del complejo 4-1BB/4-1BBL
El complejo 4-1BB/4-1BBL consta de tres 4-1BB monoméricos unidos a un 4-1BBL trimérico. Cada monómero 4-1BB se une a dos 4-1BBL a través de dominios ricos en cisteína (CRD). La interacción entre 4-1BB y el segundo 4-1BBL es necesaria para estabilizar sus interacciones. [8] El enlace con 4-1BBL está formado en gran parte por aminoácidos de los bucles dinámicos del CRD2 y la lámina β del CRD3 de 4-1BB, según un estudio detallado de la unión entre la interfaz 4-1BB y 4-1BBL. Los aminoácidos CRD2 (T61, Q67 y K69) interactúan con el bucle AA' (Y110 y G114) y el bucle intra-cadena H (Q227 y Q230) de 4-1BBL para formar varias interacciones de enlace de hidrógeno. [9]
Aplicación a la inmunoterapia contra el cáncer
Los estudios sobre el sarcoma Ag104A, poco inmunogénico, y el mastocitoma P815, extremadamente tumorigénico, proporcionaron la primera prueba sistemática de que los anticuerpos anti-4-1BB tienen potentes efectos antitumorales. Se demostró que la administración de anticuerpos anti-4-1BB a ratones con los tumores antes mencionados inhibe sustancialmente el crecimiento tumoral al aumentar la actividad de los CTL. En los años siguientes, más estudios verificaron y legitimaron el efecto de la señalización 4-1BB para inhibir el crecimiento tumoral. [10]
La interacción entre 4-1BB y 4-1BBL proporciona señales coestimulantes a una variedad de células T , que se pueden utilizar para descubrir la inmunoterapia del cáncer. El complejo 4-1BB/4-1BBL junto con una señal proporcionada por un receptor de células T puede proporcionar señales coestimulantes a las células T CD4 + y CD8 + en ratones, lo que lleva a la activación de las células T CD4 + y CD8 + . La activación de las células T CD8 + es esencial en la inmunidad antitumoral. [6] El complejo 4-1BB/4-1BBL con la ayuda de las señales del receptor de células T puede coestimular las células T CD28− humanas y desencadenar el aumento de las células T CD28− . A diferencia de la activación de las células T CD8 + , la proliferación de las células T CD28− puede afectar negativamente al estado del cáncer y otras enfermedades. Por lo tanto, esta vía puede ser el objetivo de la inmunoterapia. [11]
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