Leucodistrofia
Grupo de trastornos caracterizados por la degeneración de la sustancia blanca del cerebro.
Condición médica
Leucodistrofia
La exploración axial ponderada en T2 de un cerebro humano a nivel de las cabezas caudadas muestra una marcada pérdida de la sustancia blanca posterior , con reducción del volumen y aumento de la intensidad de la señal. La sustancia blanca anterior está intacta. Las características son compatibles con la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X.
EspecialidadNeurología 

Las leucodistrofias son un grupo de trastornos, generalmente hereditarios, que se caracterizan por la degeneración de la sustancia blanca del cerebro. [1] La palabra leucodistrofia proviene de las raíces griegas leuko , "blanco", dys , "anormal" y troph , "crecimiento". Las leucodistrofias son causadas por el crecimiento o desarrollo imperfecto de las células gliales que producen la vaina de mielina , la cubierta grasa aislante alrededor de las fibras nerviosas . [2] Las leucodistrofias pueden clasificarse como enfermedades hipomielinizantes o desmielinizantes , respectivamente, dependiendo de si el daño está presente antes del nacimiento o ocurre después. Si bien todas las leucodistrofias son el resultado de mutaciones genéticas, [3] otros trastornos desmielinizantes tienen una etiología autoinmune , infecciosa o metabólica . [4]

Cuando se produce daño en la materia blanca, las respuestas inmunitarias posteriores pueden provocar inflamación en el sistema nervioso central (SNC), junto con la pérdida de mielina. La degeneración de la materia blanca se puede ver en una resonancia magnética y se utiliza para diagnosticar la leucodistrofia. La leucodistrofia se caracteriza por síntomas específicos, que incluyen disminución de la función motora, rigidez muscular y, finalmente, degeneración de la vista y la audición. Si bien la enfermedad es mortal, la edad de aparición es un factor clave, ya que los bebés tienen una esperanza de vida típica de 2 a 8 años, mientras que los adultos suelen vivir más de una década después de la aparición. Las opciones de tratamiento son limitadas, aunque los trasplantes de células madre hematopoyéticas utilizando médula ósea o sangre del cordón umbilical parecen ayudar en ciertos tipos de leucodistrofia, mientras se realizan más investigaciones.

La incidencia combinada de las leucodistrofias se estima en 1 en 7.600. [5] La mayoría de los tipos implican la herencia de un rasgo recesivo ligado al cromosoma X o un rasgo dominante ligado al cromosoma X , mientras que otros, aunque implican un gen defectuoso, son el resultado de una mutación espontánea en lugar de una herencia genética .

Síntomas y signos

Algunos síntomas específicos varían de un tipo de leucodistrofia a otro, pero la gran mayoría de los síntomas son compartidos ya que las causas de la enfermedad generalmente tienen los mismos efectos. Los síntomas dependen de la edad de aparición, que es predominantemente en la infancia y la niñez temprana, aunque el momento exacto de aparición puede ser difícil de determinar. La hiperirritabilidad y la hipersensibilidad al medio ambiente son comunes, así como algunos signos físicos reveladores que incluyen rigidez muscular y una cabeza inclinada hacia atrás. [6] La terapia con Botox se utiliza a menudo para tratar a pacientes con espasticidad. [7] Los inicios juveniles y adultos muestran síntomas similares, incluyendo una disminución o pérdida de la audición y la visión. Si bien los niños experimentan degeneración óptica y auditiva, el curso de la enfermedad suele ser demasiado rápido, causando la muerte relativamente rápido, mientras que los adultos pueden vivir con estas afecciones durante muchos años. En los niños, la actividad espástica a menudo precede a la ataxia progresiva y al deterioro cognitivo rápido que se ha descrito como retraso mental . [8] La epilepsia es común en pacientes de todas las edades. [9] Los pacientes más avanzados muestran debilidad en la deglución , lo que lleva a ataques de tos espástica debido a la saliva inhalada. La progresión sintomática clásica de la adrenoleucodistrofia juvenil ligada al cromosoma X se muestra en la película de 1992, Lorenzo's Oil . [10]

La evolución y el cronograma dependen de la edad de aparición: los bebés tienen una esperanza de vida de 2 a 8 años, los jóvenes de 2 a 10 años y los adultos, por lo general, 10 años o más. Los adultos suelen experimentar un período prolongado de estabilidad seguido de un deterioro hasta un estado vegetativo y la muerte. [6] Si bien existen tratamientos, la mayoría se encuentran en la fase experimental y solo pueden prometer una detención en la progresión de los síntomas, aunque algunas terapias genéticas han demostrado cierta mejoría sintomática. [11] El curso debilitante de la enfermedad ha dado lugar a numerosos argumentos filosóficos y éticos sobre los ensayos clínicos experimentales, los derechos de los pacientes y el suicidio asistido por un médico . [12]

Causas

Aunque las causas subyacentes más específicas de la leucodistrofia dependen del tipo, existen patrones fisiopatológicos comunes que se pueden observar en todos los tipos. En primer lugar, la leucodistrofia es una enfermedad neurodegenerativa que siempre es el resultado tanto del deterioro como del mantenimiento de las vainas de mielina que rodean los axones neuronales en el sistema nervioso central como resultado de una mutación genética . [13] La mielina es una sustancia blanca grasa que actúa como aislante eléctrico y recubre los axones para acelerar los impulsos (es decir, los potenciales de acción ) que viajan por el axón. Por lo tanto, el resultado natural de una pérdida de esta sustancia es una disminución de la eficiencia en la propagación de los impulsos. Como la mielina es producida por oligodendrocitos (un tipo de célula glial ) en el sistema nervioso central, un lugar fácil para buscar la causa es una mutación o un mal funcionamiento de estas células y de otras células gliales. [ cita requerida ]

Influencia genética

Patrón de herencia autorrecesiva

Las formas hereditarias de leucodistrofia suelen ser el resultado de un patrón de herencia autosómico recesivo , aunque los patrones de herencia dominante no son desconocidos, como en el caso de la leucodistrofia de inicio en la edad adulta. [14] Esto significa que el alelo afectado se transporta en un cromosoma autosómico o no sexual y está enmascarado por el fenotipo dominante, no afectado . En otras palabras, para que un individuo herede el fenotipo de leucodistrofia, debe ser portador de dos de los alelos mutantes recesivos. La enfermedad de Krabbe y la leucodistrofia metacromática (MLD) son dos de este tipo. La MLD se encuentra en el cromosoma humano 22 en la posición q13.31. [15] Otro tipo de leucodistrofia hereditaria es la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (X-ALD). Como su nombre lo indica, este tipo de leucodistrofia es el resultado de una mutación que se encuentra en el cromosoma X. También se transmite de forma recesiva. El cromosoma X es un cromosoma sexual y, como las mujeres tienen dos "posibilidades" de adquirir un cromosoma X normal (un cromosoma X materno y un cromosoma X paterno) y los hombres sólo una (un cromosoma X materno), es más probable que esta enfermedad se presente en hombres que en mujeres. La mutación que provoca la leucodistrofia de inicio en la edad adulta está localizada en 5q23. [14]

Fisiopatología

Aunque existen casi 40 tipos diferentes de leucodistrofia, muchos carecen de una investigación formal y exhaustiva. La mayor parte de la investigación hasta ahora se ha realizado sobre cinco tipos: (1) leucodistrofia metacromática (MLD), (2) enfermedad de Krabbe , (3) adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (ALD), (4) enfermedad de Canavan y (5) enfermedad de Alexander . Cada tipo de leucodistrofia tiene una fisiopatología única , pero los cinco afectan de alguna manera a un subconjunto de células gliales, por lo que alteran la producción y el mantenimiento de la mielina, y generalmente implican una mutación que involucra genes que codifican enzimas necesarias para el catabolismo de ácidos grasos de cadena muy larga (VLCFA) que son tóxicos para las células productoras de mielina del sistema nervioso central. [16]

Leucodistrofia metacromática

La leucodistrofia metacromática es el resultado de defectos genéticos en las enzimas asociadas con el compartimento celular llamado lisosoma . La MLD es una de las dos leucodistrofias que también son un trastorno de almacenamiento lisosomal . La MLD se hereda de forma autosómica recesiva y es el resultado de mutaciones en tres alelos ARSA diferentes que codifican la enzima arilsulfatasa A (ASA o algunas veces ARSA), también llamada sulfatida sulfatasa . [17] La ​​ASA es responsable de la descomposición de las sulfátidas, esfingolípidos presentes en las membranas neuronales, así como en la mielina. Cuando hay una mutación en el gen que codifica la ASA, disminuye la producción de ASA, lo que posteriormente conduce a una degradación disminuida de las sulfátidas, lo que hace que se acumulen. [17] Esta acumulación de sulfátidos es tóxica para los oligodendrocitos, las células productoras de mielina del SNC, lo que conduce efectivamente a una alteración en la estructura de la mielina seguida de desmielinización . El patrón de herencia de los tres alelos diferentes afecta el tipo de MLD que desarrolla una persona. Dos alelos nulos son responsables de la versión infantil y no permiten ninguna producción de AAS. Un individuo heterocigoto (un alelo nulo, un alelo no nulo) desarrolla la forma juvenil y tiene cierta producción de AAS, mientras que un individuo con dos alelos no nulos mutados desarrolla la forma adulta. [18]

Enfermedad de Krabbe

Leucodistrofia de células globoides PAS - Macrófagos multinucleados ("células globoides") y pérdida de fibras mielinizadas en una muestra de tejido de leucodistrofia de Krabbe

Al igual que la leucodistrofia metabólica lisa, la enfermedad de Krabbe es otro tipo de leucodistrofia con herencia autosómica recesiva que es el resultado de un trastorno de almacenamiento lisosomal . Se debe a una deleción en el exón 16 del gen GALC que causa una mutación de cambio de marco que conduce a un codón de terminación prematuro . El gen GALC, que se encuentra en el cromosoma 14 en la posición 31 (14q31), codifica la enzima beta-galactocerebrosidasa (GALC). [19] La GALC es una enzima lisosomal responsable del catabolismo de los galactolípidos , especialmente el lípido tóxico psicosina , que se distribuyen ampliamente por todo el cerebro. Una deficiencia de GALC provoca una acumulación de estos ácidos grasos , lo que lleva a una incursión de células llamadas " macrófagos globoides " que destruyen los oligodendrocitos, inhibiendo así cualquier formación adicional de mielina. [20] Dada la presencia de macrófagos globoides agrupados cerca de la sustancia blanca , la enfermedad de Krabbe a menudo se denomina leucodistrofia de células globoides.

Enfermedad de Canavan

La enfermedad de Canavan es un tipo de leucodistrofia menos estudiado que, al igual que la leucodistrofia metabólica de células madre y la enfermedad de Krabbe, también se hereda con un patrón autosómico recesivo. Se debe a una mutación en el gen ASPA que codifica la aspartoacilasa , una enzima necesaria para metabolizar el N-acetil-L-aspartato (NAA). La mutación causa una deficiencia de aspartoacilasa. La NAA está involucrada en la formación de lípidos ; si no es descompuesta por la aspartoacilasa, los niveles de lípidos en el cerebro aumentan, causando desmielinización. [21]

Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X

En la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (X-ALD), se produce una mutación en el casete de unión a ATP peroxisomal ( transportador ABC ). Esto conduce a una desmielinización inflamatoria cerebral causada por la desestabilización de la mielina. [22] La desmielinización inflamatoria comienza en el cuerpo calloso y progresa lentamente hacia afuera en ambos hemisferios. En los pacientes con X-ALD, se acumulan niveles anormalmente altos de VLCFA en varios tejidos y fluidos corporales. Esta mayor concentración luego se incorpora a varios lípidos complejos donde normalmente no se encuentran VLCFA. [22] Se ha descubierto que esto está directamente involucrado en la inflamación cerebral de X-ALD. Se especula que los VLCFA acumulados e incrustados en los lípidos complejos podrían conducir a la desestabilización de la vaina de mielina y eventualmente a la desmielinización. [ cita requerida ]

Enfermedad de Alexander

La enfermedad de Alexander es única entre las leucodistrofias mencionadas anteriormente, ya que es el resultado de una mutación espontánea , lo que significa que no es hereditaria. La mutación encontrada en un individuo afectado no se encuentra en ninguno de sus padres. Los síntomas son el resultado de la acumulación de proteína ácida fibrilar glial (GFAP) como resultado de una mutación en el gen GFAP , cuya proteína, en lugar de encontrarse asociada a lisosomas o peroxisomas, es un filamento intermedio vinculado a la envoltura nuclear . [23] Los filamentos intermedios son proteínas responsables de la composición del citoesqueleto celular ; por lo tanto, este tipo de mutación causa un desarrollo estructural anormal de las células de una persona. Se han observado defectos en el citoesqueleto y en las moléculas transportadoras en los astrocitos de los individuos afectados. Estos astrocitos contienen niveles anormalmente altos de proteína GFAP, lo que afecta su desarrollo y función. [24]

Diagnóstico

La degeneración de la sustancia blanca , que refleja la degeneración de la mielina, se puede ver en una resonancia magnética básica y se utiliza para diagnosticar leucodistrofias de todo tipo. Las imágenes FLAIR ( fluid-attenuated inversion recovery ) ponderadas en T-1 y T-2 son el enfoque más utilizado. [25] También se pueden realizar pruebas electrofisiológicas y de otro tipo. En particular, se observa la velocidad de conducción nerviosa para distinguir entre leucodistrofia y otras enfermedades desmielinizantes , así como para distinguir entre leucodistrofias individuales. Por ejemplo, las personas con X-ALD tienen velocidades de conducción normales, mientras que las personas con enfermedad de Krabbe o leucodistrofia metacromática tienen anomalías en sus velocidades de conducción. [25] Se ofrecen paneles de secuenciación multigénica para leucodistrofia indiferenciada para un diagnóstico molecular rápido después del asesoramiento genético. [ cita requerida ]

Tipos

Los tipos específicos de leucodistrofia incluyen los siguientes con sus respectivos códigos ICD-10 cuando estén disponibles: [ cita requerida ]


Tratamiento

Existen muchos tipos diferentes de leucodistrofia y muchas causas, por lo que las terapias de tratamiento varían según el tipo. Se están realizando estudios y ensayos clínicos para encontrar terapias para cada una de las diferentes leucodistrofias. Los trasplantes de células madre y la terapia génica parecen ser los más prometedores para tratar todas las leucodistrofias, siempre que se realicen lo antes posible, antes de que se produzca un daño neurológico extenso.

En el caso de las leucodistrofias hipomielinizantes, la investigación terapéutica en terapias basadas en células parece prometedora. Se han trasplantado con éxito células precursoras de oligodendrocitos y células madre neurales , que han demostrado estar sanas un año después. Los mapas de anisotropía fraccional y de difusividad radial mostraron una posible mielinización en la región del trasplante. [26] [ necesita actualización ] Las células madre pluripotentes inducidas , las células precursoras de oligodendrocitos, la corrección genética y el trasplante para promover la maduración, la supervivencia y la mielinización de los oligodendrocitos parecen ser las principales vías de tratamiento posibles. [26] [ necesita actualización ]

En tres tipos de leucodistrofias ( adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (X-ALD), leucodistrofia metacromática (MLD) y enfermedad de Krabbe (leucodistrofia de células globoides - GLD), se ha demostrado que la terapia génica con células madre hematopoyéticas autólogas para transferir la copia sana del gen causante de la enfermedad con vectores lentivirales tiene éxito y se ha utilizado en ensayos clínicos para X-ALD y MLD. [11] [27] Se ha demostrado que la progresión de X-ALD se interrumpe con la terapia génica con células madre hematopoyéticas, aunque la causa proximal de la desmielinización detenida y la cantidad de células madre necesarias no están claras. [11] Si bien sigue habiendo una acumulación de ácidos grasos de cadena muy larga en el cerebro, este no parece ser el factor causal inmediato detrás de la enfermedad, ya que la terapia génica no corrige la acumulación. [11] [ necesita actualización ]

En el caso de las leucodistrofias que resultan de una deficiencia de enzimas lisozimáticas, como la enfermedad de Krabbe , la terapia de reemplazo enzimático parece ser una opción prometedora. Sin embargo, la administración de enzimas resulta difícil, porque la barrera hematoencefálica limita severamente lo que puede pasar al sistema nervioso central. [11] Se ha revisado la investigación actual sobre terapia génica para la leucodistrofia metacromática, con énfasis en el trasplante ex vivo de células madre hematopoyéticas modificadas genéticamente. [28] [ necesita actualización ]

Epidemiología

Herencia recesiva ligada al cromosoma X

Actualmente, ninguna investigación ha demostrado una prevalencia más alta de la mayoría de los tipos de leucodistrofia en ningún lugar del mundo. Sin embargo, hay una prevalencia más alta de la enfermedad de Canavan en la población judía. Uno de cada 40 individuos de ascendencia judía asquenazí son portadores de la enfermedad de Canavan. [29] Esto se extrapola a aproximadamente el 2,5%. Además, debido a sus patrones de herencia autosómica recesiva, no se encuentran diferencias significativas entre hombres y mujeres para la mayoría de los tipos de leucodistrofia, incluyendo, entre otros, leucodistrofia metacromática, enfermedad de Krabbe, enfermedad de Canavan y enfermedad de Alexander. La única excepción a esto es cualquier tipo de leucodistrofia transportada en un cromosoma sexual , como la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X, que se transporta en el cromosoma X. Debido al patrón de herencia de las enfermedades ligadas al cromosoma X, los hombres se ven afectados con mayor frecuencia por este tipo de leucodistrofia, mientras que las mujeres portadoras suelen ser sintomáticas, aunque no tan gravemente afectadas como los hombres. [30]

Investigación

El Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (NINDS, bajo los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU .) apoya la investigación sobre trastornos genéticos, incluidas las leucodistrofias. [31] El NINDS también apoya a los investigadores que trabajan con la Red de Ensayos Clínicos de la Iniciativa Global sobre Leucodistrofia (GLIA-CTN), que promueve avances en el diagnóstico y tratamiento de las leucodistrofias. [32]

La Asociación Europea de Leucodistrofia también apoya la investigación sobre leucodistrofia. En 2020, se han financiado más de 387 proyectos de investigación. Cada año, la ELA invita a la comunidad científica internacional a presentar proyectos de investigación en el campo de las leucodistrofias genéticas, la sustancia blanca cerebral en bebés prematuros y la reparación de la mielina. [33]

Sociedad

La United Leukodystrophy Foundation (ULF), fundada en 1982, es una organización de salud voluntaria sin fines de lucro dedicada a financiar investigaciones de vanguardia y a brindar a los pacientes y sus familias información sobre enfermedades y referencias médicas. [34]

Cure MLD es una red mundial de defensores de pacientes y organizaciones sin fines de lucro dedicadas a ayudar a las familias afectadas por la leucodistrofia metacromática (MLD). [35]

La Fundación MLD fue cofundada por Dean y Teryn Suhr en 2001, después del diagnóstico de MLD en 1995 de dos de sus hijas. La Fundación MLD presta servicios a familias y trabaja con investigadores, médicos, reguladores, pagadores y formuladores de políticas de todo el mundo en temas relacionados con MLD, leucodistrofia, lisosomas y enfermedades raras. [36]

La Leukodystrophy Alliance trabaja para promover la conciencia y la calidad de la atención para las personas con leucodistrofia. [37]

Jill Kelly y su esposo, el mariscal de campo de la NFL Jim Kelly , fundaron la Hunter's Hope Foundation para financiar la investigación después de que a su hijo Hunter (1997-2005) le diagnosticaran leucodistrofia infantil de Krabbe. [38]

Matthew y Michael Clark, de Hull (Reino Unido), padecían esta enfermedad. Ambos fallecieron en 2013 y 2016 respectivamente. [ cita requerida ] Su historia fue el tema del documental de Channel 4 El curioso caso de los hermanos Clark . [39] [40]

Augusto y Michaela Odone fundaron The Myelin Project después de que a su hijo Lorenzo le diagnosticaran adrenoleucodistrofia (ALD). La película de 1992, Lorenzo's Oil, cuenta la historia real de un niño con adrenoleucodistrofia (ALD). [ cita requerida ]

Véase también

Referencias

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