Las mostazas nitrogenadas ( NM ) son compuestos orgánicos citotóxicos con el grupo funcional bis(2-cloroetil)amino ((ClC 2 H 4 ) 2 NR). [1] Aunque originalmente se produjeron como agentes de guerra química , [2] [3] fueron los primeros agentes quimioterapéuticos para el tratamiento del cáncer. [4] Las mostazas nitrogenadas son agentes alquilantes de ADN no específicos .
Nombre
Las mostazas nitrogenadas no están relacionadas con la planta de mostaza ni con su esencia picante, el isotiocianato de alilo ; el nombre proviene del olor penetrante de las preparaciones de armas químicas. [5]
Guerra química
Durante la Segunda Guerra Mundial, Alfred Gilman y Louis Goodman estudiaron las mostazas nitrogenadas en la Escuela de Medicina de Yale y , en diciembre de 1942, comenzaron los ensayos clínicos clasificados en humanos de mostazas nitrogenadas para el tratamiento del linfoma . [6] A principios de diciembre de 1943, un incidente durante el ataque aéreo en Bari, Italia , provocó la liberación de gas mostaza que afectó a varios cientos de soldados y civiles. [7] El examen médico de los sobrevivientes mostró una disminución en el número de linfocitos. [8] Después de que terminó la Segunda Guerra Mundial, el incidente de Bari y los estudios del grupo de Yale finalmente convergieron, lo que impulsó la búsqueda de otros compuestos similares. Debido a su uso en estudios anteriores, la mostaza nitrogenada conocida como "HN2" se convirtió en el primer fármaco de quimioterapia, la mustina .
Ejemplos
La mostaza nitrogenada mustina (HN2) ya no se utiliza habitualmente en su formulación intravenosa original debido a su excesiva toxicidad. Otras mostazas nitrogenadas desarrolladas incluyen ciclofosfamida , clorambucilo , uramustina , melfalán y bendamustina . [9] La bendamustina ha resurgido recientemente como un tratamiento quimioterapéutico viable. [10]
Las mostazas nitrogenadas que se pueden utilizar con fines de guerra química están estrictamente reguladas. Sus denominaciones de armas son: [11]
También se prepararon algunas mostazas nitrogenadas de opiáceos, aunque no se sabe que sean antineoplásicas. Algunos ejemplos son la clornaltrexamina y la cloroximorfamina .
Mecanismo de acción
Las mostazas nitrogenadas forman iones de amonio cíclicos ( iones aziridinio ) por desplazamiento intramolecular del cloruro por el nitrógeno amínico. Este grupo aziridinio luego alquila el ADN una vez que es atacado por el centro nucleofílico N-7 en la base de guanina. Un segundo ataque después del desplazamiento del segundo cloro forma el segundo paso de alquilación que resulta en la formación de enlaces cruzados entre cadenas (ICLs), como se demostró a principios de la década de 1960. En ese momento, se propuso que los ICL se formaban entre el átomo N-7 del residuo de guanina en una secuencia 5'-d(GC). [12] [13] Más tarde se demostró claramente que las mostazas nitrogenadas forman un ICL 1,3 en la secuencia 5'-d(GNC). [14] [15] [16] [17]
El fuerte efecto citotóxico causado por la formación de ICL es lo que hace que los NM sean un agente quimioterapéutico eficaz. Otros compuestos utilizados en la quimioterapia contra el cáncer que tienen la capacidad de formar ICL son el cisplatino , la mitomicina C , la carmustina y el psoraleno . [18] Este tipo de lesiones son eficaces para obligar a la célula a sufrir apoptosis a través de p53 , [ cita requerida ] una proteína que escanea el genoma en busca de defectos. Tenga en cuenta que el daño alquilante en sí no es citotóxico y no causa directamente la muerte celular.
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