Glicoproteína de superficie variante
Glicoproteína de superficie variable
Identificadores
OrganismoTrypanosoma brucei
SímboloTb927.5.4730
Símbolos alternativosTb05.26C7.380
Entre3657576
Otros datos
Cromosoma5: 1,41 - 1,41 MB
Glicoproteína de superficie variante MITAT 1.2
Identificadores
OrganismoTrypanosoma brucei
SímboloN / A
Símbolos alternativosVSG221
Protección unificadaP26332
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EstructurasModelo suizo
DominiosInterprofesional

La glucoproteína de superficie variante ( VSG ) es una proteína de ~60 kDa que llena densamente la superficie celular de los parásitos protozoarios que pertenecen al género Trypanosoma . Este género es notable por sus proteínas de superficie celular. Fueron aisladas por primera vez de Trypanosoma brucei en 1975 por George Cross . [1] La VSG permite a los parásitos tripanosomátidos evadir el sistema inmunológico del huésped mamífero mediante una amplia variación antigénica . Forman una capa superficial de 12 a 15 nm. Los dímeros de VSG constituyen ~90% de toda la proteína de la superficie celular y ~10% de la proteína celular total. [ cita requerida ] Por esta razón, estas proteínas son altamente inmunogénicas y una respuesta inmune generada contra una capa de VSG específica matará rápidamente a los tripanosomas que expresan esta variante. Sin embargo, con cada división celular existe la posibilidad de que la progenie cambie la expresión para cambiar la VSG que se está expresando. La VSG no tiene una actividad bioquímica prescrita .

La membrana celular de Trypanosoma brucei está densamente repleta de dímeros VSG, que constituyen aproximadamente el 90% de su proteína de superficie celular y que permiten al parásito evadir el sistema inmunológico y establecer una infección crónica.

El parásito tiene un gran repertorio celular de VSG antigénicamente distintos (~1500/2000 [ cita requerida ] completos y parciales ( pseudogenes )) ubicados en matrices teloméricas y subteloméricas (en cromosomas de megabases o minicromosomas ). Los VSG se expresan desde un sitio de expresión del torrente sanguíneo (BES, ES) en un policistrón por la ARN polimerasa I (reclutada a un promotor de tipo ribosomal ) con otros genes asociados a ES (ESAG), de los cuales el receptor de transferrina (Tfr: ESAG6, ESAG7) es uno. Solo se expresa un gen VSG a la vez, ya que solo uno de los ~15 ES están activos en una célula. La expresión de VSG se "cambia" por recombinación homóloga de un gen de copia básica silenciosa de una matriz (dirigida por homología) en el sitio de expresión activo ubicado teloméricamente. [2] Durante esta transición, los tripanosomas muestran simultáneamente VSGs pre y post cambio en su superficie. Este proceso de reemplazo de la capa es crítico para la supervivencia de las células recientemente cambiadas porque los VSGs iniciales siguen siendo objetivos para la respuesta creciente de Ab del huésped. Los genes VSG en mosaico pueden crearse por recombinación homóloga de un gen VSG parcial de una matriz. Este gen parcial puede reemplazar cualquier porción del gen VSG residente, creando un nuevo VSG en mosaico. Las mediciones de la vida media de los VSG sugieren que los VSGs iniciales pueden persistir en la superficie de los tripanosomas modificados genéticamente durante varios días. Sigue sin estar claro si la regulación del cambio de VSG es puramente estocástica o si los estímulos ambientales afectan la frecuencia del cambio. El hecho de que el cambio ocurra in vitro sugiere que hay al menos algún elemento estocástico independiente del huésped en el proceso.

La variación antigénica causa ondas cíclicas de parasitemia, que es una de las características de la tripanosomiasis africana humana . El proceso cíclico dura entre 5 y 8 días. Esto ocurre porque una gama diversa de capas expresadas por la población de tripanosomas significa que el sistema inmunológico siempre está un paso atrás: se necesitan varios días para que se desarrolle una respuesta inmune contra un VSG determinado, lo que le da tiempo a la población para diversificarse a medida que los individuos experimentan más eventos de cambio. La repetición de este proceso evita la extinción de la población de tripanosomas infectantes, lo que permite la persistencia crónica de los parásitos en el huésped y aumenta las oportunidades de transmisión.

EnTrypanosoma brucei

En Trypanosoma brucei , la superficie celular está cubierta por una densa capa de ~5 x 10 6 dímeros VSG , [3] ~90% de toda la proteína de la superficie celular y ~10% de la proteína celular total. [ cita requerida ]

Las propiedades de la capa VSG que permiten la evasión inmune son:

  • Blindaje: la naturaleza densa de la capa de VSG (las proteínas VSG se agrupan hombro con hombro) impide que el sistema inmunológico del huésped mamífero acceda a la membrana plasmática o a cualquier otro epítopo de superficie invariante parasitario (como canales iónicos , transportadores , receptores , etc.). La capa es uniforme y está formada por millones de copias de la misma molécula; por lo tanto, VSG es la única parte del tripanosoma que el sistema inmunológico puede reconocer. [4]
  • Variación antigénica periódica : la capa de VSG sufre modificaciones genéticas estocásticas frecuentes ('cambios') que permiten que las variantes que expresan una nueva capa de VSG escapen a la respuesta inmunitaria específica generada contra la capa anterior. Esta variación antigénica crea ondas cíclicas de parasitemia características de la tripanosomiasis africana humana. [5]
  • "Limpieza" de antígenos y reciclaje de VSG: el VSG se recicla de manera eficiente a través del bolsillo flagelar del tripanosoma, lo que permite que los anticuerpos se "limpien" del VSG antes de reincorporarlo a la membrana celular. Es importante destacar que los VSG reconocidos y unidos por anticuerpos son empujados selectivamente hacia el bolsillo flagelar a un ritmo más rápido que los VSG no identificados; en este escenario, el anticuerpo actúa como una "vela", que acelera el proceso de transporte del VSG al área de reciclaje. [6]

Los VSG de T. brucei se unen a la membrana plasmática a través de una unión covalente a dos anclajes de glicosilfosfatidilinositol (GPI) (uno por monómero ), [7] lo que dirige su tráfico hacia adelante desde el RE hasta el bolsillo flagelar para su incorporación a la membrana, como predice la hipótesis de valencia de GPI. [8] [9]

Los VSG son reemplazados por una capa igualmente densa de prociclinas cuando el parásito se diferencia en la forma procíclica en el intestino medio de la mosca tsé-tsé . Hay una inhibición muy rápida de la transcripción del gen VSG que ocurre tan pronto como se reduce la temperatura. [10]

Expresión

La fuente de variabilidad de VSG durante la infección es un gran "archivo" de genes VSG presentes en el genoma de T. brucei . Algunos de estos son genes intactos de longitud completa ; otros son pseudogenes (normalmente con mutaciones de cambio de marco , codones de parada prematuros o fragmentación). [11] La expresión de un VSG antigénicamente diferente puede ocurrir simplemente cambiando a un gen VSG de longitud completa diferente mediante el cambio del sitio de expresión (cambiando qué ES está activo). Además, los genes VSG quiméricos o "mosaicos" pueden generarse combinando segmentos de más de un gen VSG silencioso. La formación de VSG en mosaico permite la expresión (parcial) de VSG pseudogénicos , que pueden constituir la mayor parte del archivo VSG y pueden contribuir directamente a la variación antigénica, aumentando enormemente la capacidad del tripanosoma para la evasión inmunológica y planteando un problema importante para el desarrollo de vacunas . [12]

Los genes VSG pueden permanecer silenciados y activados en cualquier momento. El VSG expresado siempre se encuentra en un sitio de expresión (ES), que son loci de expresión especializados que se encuentran en los telómeros de algunos de los cromosomas grandes e intermedios. Cada ES es una unidad policistrónica, que contiene una serie de genes asociados al sitio de expresión (ESAG), todos expresados ​​junto con el VSG activo. Si bien existen múltiples ES, solo uno está activo en un momento dado. Parece que hay varios mecanismos involucrados en este proceso, pero la naturaleza exacta del silenciamiento aún no está clara. [13]

El VSG expresado puede cambiarse activando un sitio de expresión diferente (y, por lo tanto, cambiando para expresar el VSG en ese sitio), o cambiando el gen VSG en el sitio activo a una variante diferente. El genoma contiene muchas copias de genes VSG, tanto en minicromosomas como en secciones repetidas en el interior de los cromosomas. Estos son generalmente silenciosos, típicamente con secciones omitidas o codones de parada prematuros, pero son importantes en la evolución de nuevos genes VSG. Se estima que hasta el 10% del genoma de T. brucei puede estar compuesto de genes VSG o pseudogenes . Cualquiera de estos genes puede moverse al sitio activo por recombinación para su expresión. Nuevamente, los mecanismos exactos que controlan esto no están claros, pero el proceso parece depender de la maquinaria de reparación del ADN y un proceso de recombinación homóloga . [14]

El sitio de expresión del torrente sanguíneo (BES), o sitio de expresión telomérica, se utiliza para intercambiar glucoproteínas de superficie variantes cuando se encuentran en el torrente sanguíneo del huésped para escapar del sistema del complemento . Los BES son polimórficos en tamaño y estructura, pero revelan una arquitectura sorprendentemente conservada en el contexto de una recombinación extensa. Existen BES muy pequeños y muchos BES funcionales no contienen el complemento completo de genes asociados al sitio de expresión (ESAG). [15] Existe una colección estimada de 20 a 30 sitios, cada uno activo a la vez. [16] Los sitios de expresión de VSG activos están desprovistos de nucleosomas . [17]

Los repertorios de genes en T. brucei han divergido y se han vuelto específicos de cada cepa. [18]

Los genes de glicoproteína de superficie variantes de T. brucei se han clasificado en dos grupos dependiendo de si se observa o no duplicación de los genes cuando se expresan. [19]

Mecanismos de conmutación de VSG en T. brucei: A. Estructura del sitio de expresión incluyendo los genes asociados al sitio de expresión (ESAG), secuencia repetida de 70 pares de bases corriente arriba, gen VSG expresado, y el telómero B. Mecanismo de conversión de VSG de matriz: Un VSG silencioso es copiado desde una matriz VSG subtelomérica en un ES, donde reemplaza al VSG activo. C. Conversión VSG telomérica: Un VSG telomérico (incluyendo secuencia repetida de 70 pb corriente arriba y telómero corriente abajo) reemplaza al VSG activo en el ES D. Conversión VSG segmentaria: La secuencia es copiada desde múltiples genes VSG inactivos y combinada en un nuevo VSG mosaico que ocupa el ES E. Conmutación VSG transcripcional: Un mecanismo no basado en recombinación que activa un nuevo ES (previamente silencioso), mientras que inactiva el ES previamente activo.
Mecanismos de conmutación de VSG en T. brucei: A. Estructura del sitio de expresión incluyendo los genes asociados al sitio de expresión (ESAG), secuencia repetida de 70 pares de bases corriente arriba, gen VSG expresado, y el telómero B. Mecanismo de conversión de VSG de matriz: Un VSG silencioso es copiado desde una matriz VSG subtelomérica en un ES, donde reemplaza al VSG activo. C. Conversión VSG telomérica: Un VSG telomérico (incluyendo secuencia repetida de 70 pb corriente arriba y telómero corriente abajo) reemplaza al VSG activo en el ES D. Conversión VSG segmentaria: La secuencia es copiada desde múltiples genes VSG inactivos y combinada en un nuevo VSG mosaico que ocupa el ES E. Conmutación VSG transcripcional: Un mecanismo no basado en recombinación que activa un nuevo ES (previamente silencioso), mientras que inactiva el ES previamente activo.

Tráfico secretor

Los tripanosomas tienen un sistema de transporte de membrana polarizado y simple que consta de un único RE , un lisosoma y un aparato de Golgi .

El VSG se transcribe primero como un policistrón y luego sufre poliadenilación específica de tripanosomátidos y trans-splicing dirigido por tractos de polipirimidina . Debido a que no hay control transcripcional, el 3'UTR del VSG es importante para su estabilidad del ARN (lo más importante, el 8mer y el 14mer). Luego, el VSG se transcribe en polisomas unidos a la membrana y la aparición de la secuencia señal N-terminal dirige al VSG al RE. De este modo, el VSG se transporta co-traduccionalmente al lumen del RE, se N-glicosila rápidamente (en los sitios asn-x-ser/thr) y GPI se ancla en el sitio ω mediante una reacción de transaminación (eliminación de la secuencia de anclaje hidrofóbica de GPI de 17 o 23 aa del extremo C). El sitio ω es siempre Ser (normalmente en péptidos de secuencia señal de 17 aa), Asp (normalmente en péptidos de secuencia señal de 23 aa) o Asn. Además, la cantidad de sitios de N-glicosilación por VSG puede variar (normalmente 1-3 N-glicanos). VSG MITat.1.5 está glicosilado en los tres sitios potenciales de N-glicosilación. [20]

Luego, la VSG se somete al ciclo de plegamiento calreticulina / calnexina (la calnexina está ausente en Trypanosoma brucei ), donde se monoglucosila y desglucosila transitoriamente, e interactúa con varias proteínas chaperonas del RE, como BiP, para plegarse correctamente. La VSG se pliega y dimeriza de manera eficiente (lo que sugiere un plegamiento intrínsecamente favorable) y se transporta a través del Golgi hasta el bolsillo flagelar para su incorporación a la membrana celular.

Es importante destacar que, después de su incorporación a la membrana celular, el VSG puede reciclarse posteriormente a través del bolsillo flagelar y volver a la superficie celular. El VSG no se recicla mediante vías de degradación canónica lisosomal o proteosomal [21], sino que se pierde de la célula mediante la escisión específica de su anclaje GPI por parte de PLC específico de GPI .

Estructura

Los genes VSG son enormemente variables a nivel de secuencia (primario), pero se cree que las variantes tienen características estructurales (terciarias) fuertemente conservadas, basadas en dos estructuras tridimensionales determinadas [22] y la conservación de motivos de secuencia bidimensionales (hélices alfa descendentes y ascendentes que conforman la interfaz de dimerización), lo que les permite realizar una función de protección similar. [23] Los VSG están formados por un dominio N terminal de alrededor de 300-350 aminoácidos con baja homología de secuencia (13-30% de identidad), y un dominio C terminal más conservado de ~100 aminoácidos. Los dominios N-terminales se agrupan en clases AC dependiendo de sus patrones de cisteína. Los dominios C-term se agrupan por homología de secuencia en clases I-III, aparentemente sin restricción sobre con qué clases N-term pueden emparejarse para formar un VSG completo. Para dimerizarse, los dominios N-terminales de VSG forman un haz de cuatro hélices alfa dirigidas por interacciones hidrofóbicas, alrededor de las cuales cuelgan características estructurales más pequeñas (cinco hélices más pequeñas y tres láminas beta).

La VSG se ancla a la membrana celular a través de un anclaje de glicofosfatidilinositol (GPI) , un enlace no covalente del extremo C que dirige su tráfico hacia adelante desde el RE hasta la membrana. Este anclaje de GPI es escindido específicamente por la GPI Fosfolipasa C, escindiendo la VSG en forma de membrana y permitiendo que la proteína VSG y parte del anclaje de GPI se pierdan en el medio extracelular como VSG soluble (sVSG, que puede reconocerse como determinante de reacción cruzada o CRD), mientras se conservan las dos cadenas de 1,2-dimiristolglicerol en la membrana.

Estructura de una de las variantes N-terminales de VSG. Los genes VSG tienen una estructura secundaria y terciaria N-terminal muy conservada (compuesta por dos hélices alfa que forman la interfaz de dimerización y que se acoplan en un haz de cuatro hélices), aunque permiten una secuencia primaria variable. Esta secuencia primaria variable permite que los VSG sean antigénicamente distintos entre sí, lo que constituye el quid de la variación antigénica.

Variación antigénica

El VSG es altamente inmunogénico y una respuesta inmune generada contra una capa de VSG específica matará rápidamente a los tripanosomas que expresan esta variante. La muerte de tripanosomas mediada por anticuerpos también se puede observar in vitro mediante un ensayo de lisis mediada por complemento . Sin embargo, con cada división celular existe la posibilidad de que una o ambas de las progenies cambien la expresión para cambiar el VSG que se está expresando. Se ha medido que la frecuencia de cambio de VSG es de aproximadamente 0,1% por división, [24] aunque las tasas de cambio difieren en cultivo vs. in vivo . Como las poblaciones de T. brucei pueden alcanzar un tamaño máximo de 10 11 dentro de un huésped [25] esta rápida tasa de cambio asegura que la población de parásitos sea constantemente diversa. Una gama diversa de capas expresadas por la población de tripanosomas significa que el sistema inmunológico siempre está un paso atrás: se necesitan varios días para que se desarrolle una respuesta inmunológica contra un VSG determinado, lo que le da tiempo a la población para diversificarse a medida que los individuos experimentan más eventos de cambio. La repetición de este proceso impide la extinción de la población de tripanosomas infectantes, lo que permite la persistencia crónica de los parásitos en el huésped, lo que aumenta las posibilidades de transmisión. El efecto clínico de este ciclo son "olas" sucesivas de parasitemia (tripanosomas en la sangre). [3]

En otros tripanosomas

También se encuentran glicoproteínas de superficie variables en otras especies de Trypanosoma .

En Trypanosoma equiperdum , un parásito que causa la enfermedad de la cubierta en los caballos, estas proteínas le permiten evadir eficientemente el sistema inmunológico del animal huésped. [26] Estos VSG permiten al organismo manipular y cambiar constantemente la estructura de la superficie de sus proteínas, lo que significa que se presenta constantemente al sistema inmunológico como un nuevo organismo extraño y esto evita que el cuerpo genere una respuesta inmune lo suficientemente grande como para erradicar la enfermedad. [26] En este sentido, Trypanosoma equiperdum es un organismo muy eficiente; puede infectar a menos especies que otras enfermedades, pero infecta y sobrevive de manera muy eficiente dentro de sus huéspedes específicos. Las proteínas VSG en T. equiperdum también están fosforiladas . [27]

Se ha clonado en Escherichia coli un gen VSG de Trypanosoma evansi , un parásito que causa una forma de surra en animales . La proteína expresada es inmunorreactiva con todas las combinaciones de sueros. Los animales inmunizados con lisado de células completas o proteína recombinante muestran reacciones de anticuerpos similares en ELISA (ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas) y CATT ( prueba de aglutinación en tarjeta para tripanosomiasis ). [28] La PCR de la glucoproteína de superficie variable RoTat 1.2 puede utilizarse como una herramienta de diagnóstico específica para la detección de infecciones por T. evansi . [29]

La proteína VSG más pequeña (40 kDa de tamaño) hasta la fecha (1996) se ha encontrado en Trypanosoma vivax , que contiene pocos carbohidratos. [30]

En Trypanosoma congolense , los análisis in vitro de los azúcares incorporados después de la hidrólisis de la glicoproteína mostraron que la glucosamina y la manosa se utilizan en la biosíntesis de la fracción de carbohidrato directamente, mientras que la galactosa se convirtió posiblemente en otros intermediarios antes de ser incorporada al antígeno. La VSG no glicosilada con un peso molecular de 47 kDa había perdido completamente su heterogeneidad de tamaño. [31]

Véase también

Referencias

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  • www.icp.ucl.ac.be
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