Causas de la enfermedad de Parkinson

La enfermedad de Parkinson (EP) es una enfermedad neurodegenerativa complicada  que progresa con el tiempo y se caracteriza por bradicinesia , temblor y rigidez. A medida que la afección empeora, algunos pacientes también pueden experimentar inestabilidad postural. [1] La enfermedad de Parkinson (EP) es causada principalmente por la degeneración gradual de las neuronas dopaminérgicas en la región conocida como sustancia negra junto con otros grupos de células monoaminérgicas en todo el tronco encefálico , [2] una mayor activación de la microglia y la acumulación de cuerpos de Lewy y neuritas de Lewy, que son proteínas que se encuentran en las neuronas dopaminérgicas supervivientes. [3]

Debido a que se desconoce la etiología de aproximadamente el 80% de los casos de EP, se los clasifica como idiopáticos, mientras que se cree que el 20% restante es genético. El riesgo de EP aumenta con las variaciones en la mezcla genética de genes específicos. [4] Las investigaciones han indicado que el riesgo de enfermedad de Parkinson (EP) aumenta con las mutaciones en los genes que codifican la quinasa de repetición rica en leucina 2 ( LRRK2 ), la desgliasa asociada a la enfermedad de Parkinson ( PARK7 ), PRKN , PINK1 o SNCA ( alfa-sinucleína ). [5] [6]

Se ha estudiado la exposición a pesticidas, metales, disolventes y otros tóxicos como un factor en el desarrollo de la enfermedad de Parkinson. [7]

Factores genéticos

Representación en PDB de Parkin (ligasa)

Tradicionalmente, la enfermedad de Parkinson se ha considerado un trastorno no genético. Sin embargo, alrededor del 15% de las personas con EP tienen un familiar de primer grado que padece la enfermedad. [8] Se sabe que al menos entre el 5 y el 15% de los casos se producen debido a una mutación en uno de varios genes específicos, que se transmite en un patrón autosómico dominante o autosómico recesivo . [9]

Se ha demostrado de manera concluyente que las mutaciones en genes específicos causan la enfermedad de Parkinson. Un gran número de estos genes están relacionados con la traducción . [10] [11] Los genes que han sido implicados en la EP autosómica dominante incluyen PARK1 y PARK4, PARK5, PARK8, PARK11 y GIGYF2 y PARK13 que codifican alfa-sinucleína (SNCA), UCHL1, quinasa de repetición rica en leucina 2 ( LRRK2 o dardarina) (LRRK2 y Htra2 respectivamente [9] [12] Los genes como PARK2, PARK6, PARK7 y PARK9 que codifican parkina (PRKN), quinasa putativa inducida por PTEN 1 ( PINK1 ), DJ-1 y ATP13A2 respectivamente han sido implicados en el desarrollo de la EP autosómica recesiva [9] [13] [14] Además, se ha descubierto que las mutaciones en genes que incluyen los que codifican SNCA, LRRK2 y glucocerebrosidasa (GBA) son factores de riesgo para la EP esporádica [15] En la mayoría de los casos, En algunos casos, las personas con estas mutaciones desarrollarán EP. Sin embargo, con excepción de LRRK2, representan solo una pequeña minoría de los casos de EP. [16] Los genes relacionados con la EP que se han estudiado más ampliamente son SNCA y LRRK2.

Al menos 11 mutaciones genéticas autosómicas dominantes y nueve autosómicas recesivas se han implicado en el desarrollo de la EP. Los genes autosómicos dominantes incluyen SNCA , PARK3 , UCHL1 , LRRK2 , GIGYF2 , HTRA2 , EIF4G1 , TMEM230 , CHCHD2 , RIC3 y VPS35 . Los genes autosómicos recesivos incluyen PRKN , PINK1 , DJ-1 , ATP13A2 , PLA2G6 , FBXO7 , DNAJC6 , SYNJ1 y VPS13C . Algunos genes están ligados al cromosoma X o tienen un patrón de herencia desconocido; estos incluyen USP24 , PARK12 y PARK16 . Se sabe que una deleción 22q11 está asociada con la EP. [17] [18] Se ha asociado una forma autosómica dominante con mutaciones en el gen LRP10 . [19] [20]

Gen SNCA

El papel del gen SNCA es significativo en la EP porque la proteína alfa-sinucleína es el componente principal de los cuerpos de Lewy , que aparecen como un biomarcador primario en la enfermedad. [9] [21] Se han encontrado mutaciones sin sentido del gen (en las que se cambia un solo nucleótido ) y duplicaciones y triplicaciones del locus que lo contiene en diferentes grupos con EP familiar. [9] El nivel de expresión de alfa-sinucleína se correlaciona con el inicio y la progresión de la enfermedad, y la triplicación del gen SNCA avanza antes y más rápido que la duplicación. [22] Las mutaciones sin sentido en SNCA son raras. [9] Por otro lado, las multiplicaciones del locus SNCA representan alrededor del 2% de los casos familiares. [9] Se han encontrado multiplicaciones en portadores asintomáticos , lo que indica que la penetrancia es incompleta o dependiente de la edad. [9]

Gen LRRK2

El gen LRRK2 (PARK8) codifica una proteína llamada dardarin . El nombre dardarin se tomó de una palabra vasca para temblor, porque este gen fue identificado por primera vez en familias de Inglaterra y el norte de España. [16] Un número significativo de casos de enfermedad de Parkinson autosómica dominante están asociados con mutaciones en el gen LRRK2 [23] Las mutaciones en LRRK2 son la causa más común conocida de EP familiar y esporádica, representando aproximadamente el 5% de los individuos con antecedentes familiares de la enfermedad y el 3% de los casos esporádicos. [9] [16] Hay muchas mutaciones diferentes descritas en LRRK2 , sin embargo, la prueba inequívoca de causalidad solo existe para un pequeño número. [9] Las mutaciones en PINK1 , PRKN y DJ-1 pueden causar disfunción mitocondrial, un elemento de la EP idiopática y genética. [22] De interés relacionado son las mutaciones en el gen de la progranulina que se ha descubierto que causan la degeneración corticobasal observada en la demencia. [24] Esto podría ser relevante en casos de EP asociados con demencia . [24]

Gen GBA

Se sabe que las mutaciones en GBA causan la enfermedad de Gaucher . [9] Los estudios de asociación de todo el genoma , que buscan alelos mutados con baja penetrancia en casos esporádicos, han producido muchos resultados positivos. [25] La genética mendeliana no se observa estrictamente en las mutaciones de GBA encontradas en el parkinsonismo hereditario. [26] Por cierto, se propone que tanto las mutaciones de GBA con ganancia de función como con pérdida de función contribuyan al parkinsonismo a través de efectos como el aumento de los niveles de alfa-sinucleína. [26] En pacientes con enfermedad de Parkinson, el OR para portar una mutación de GBA fue de 5,43 (IC del 95 % 3,89–7,57), lo que confirma que las mutaciones en este gen son un factor de riesgo común para la enfermedad de Parkinson. [26]

Genes subyacentes a la enfermedad de Parkinson familiar

Genes subyacentes a la EP familiar
Símbolo HGNCGeneLugarFunciónMutacionesPresentaciones clínicasNeuropatologíaEdad de inicioHerencia
PARQUE1/PARQUE4 [27]SNCA [28] ( α-sinucleína )4q21 [29]Función sináptica desconocidaDuplicacionesEP idiopática ; algo de temblor postural; progresión lentaLBEntre 20 y 30 añosDominante
SNCA4q22 [29]Instrucciones para fabricar una pequeña proteína llamada alfa-sinucleína [30]

puede desempeñar un papel en el mantenimiento del suministro de vesículas sinápticas en las terminales presinápticas;

Puede regular la liberación de dopamina [30]

TriplicacionesEP (enfermedad de Parkinson); EP con demencia; enfermedad de LB difusa; evolución agresiva; puede desarrollar disfunción cognitiva, insuficiencia autonómica y mioclonías [31]LB y neuritas de Lewy ; ± inclusiones gliales; pérdida de CA2 y CA3 en el hipocampoEntre 20 y 30 años
A53T, A30P E46K [32] [33]EP idiopática; parkinsonismo de inicio temprano y LB difusosLB y LN; ± inclusiones de tau ; placas amiloides30–60
PARQUE2 [27]Estacionamiento [34]Ligasa de ubiquitina E3 [35]Más de 200 mutaciones posibles, incluidas: [35]

- Inactivación de mutaciones somáticas

- Frecuentes deleciones intragénicas

Parkinsonismo de aparición temprana; EP de progresión lentapresencia variable de LBDe menores de 40 añosRecesivo
PARQUE5 [27]Licenciatura en Lenguaje 1enzima desubiquitinanteSentido erróneo: Ile93Met [36]PD; parkinsonismo de aparición tardíaDesconocido; varias agregaciones anormales de proteínas30–50Dominante
PARQUE6 [27]ROSA1 [37]Ser-Thr quinasa mitocondrialMás de 40 mutaciones [37]

-Mayormente mutaciones puntuales

-Deleciones en el dominio quinasa del extremo C

ParkinsonismoDesconocido30–50Recesivo
PARQUE7 [27]DJ-1 [38]¿Respuesta al estrés oxidativo?-10 mutaciones puntuales que incluyen regiones C46A, C53A, C106 y WT [38]

- Gran eliminación en L166P

Parkinsonismo de inicio tempranoDesconocido20–40Recesivo
PARQUE8 [27]LRRK2 (dardarín)12q12 [39]proteína quinasa desconocidaG2019S más común [40]Enfermedad de Parkinson de aparición tardía [41]LB difusos; LN; ± inclusiones de tau; ± placas amiloides40–60Dominante

Factores ambientales

Se ha estudiado la exposición a pesticidas, metales, disolventes y otros tóxicos como un factor en el desarrollo de la enfermedad de Parkinson. [7] Todavía no se ha establecido una relación causal definitiva. Estudios recientes también revelan que las personas que sufren lesiones leves en la cabeza (conmociones cerebrales) también tienen un mayor riesgo de contraer la enfermedad. [42] [43] Como se analiza a continuación, se sabe que el ejercicio y el consumo de cafeína ayudan a disminuir los riesgos de contraer la enfermedad.

Pesticidas

La evidencia de estudios epidemiológicos , animales e in vitro sugiere que la exposición a pesticidas aumenta el riesgo de enfermedad de Parkinson. [7] Un metaanálisis encontró una razón de riesgo de 1,6 para estar expuesto alguna vez a un pesticida, y los herbicidas e insecticidas mostraron el mayor riesgo. [7] [44] La vida rural, el consumo de agua potable y la agricultura también se asociaron con Parkinson, lo que puede explicarse en parte por la exposición a pesticidas. [44] Estos factores son pertinentes para muchas comunidades, una de ellas es la población del sur de Asia . Los pesticidas organoclorados (que incluyen DDT ) han recibido la mayor atención, y varios estudios informan que la exposición a dichos pesticidas se asocia con una duplicación del riesgo de Parkinson. [7]

El disulfuro de carbono es un factor de riesgo y se ha identificado en estudios de casos de trabajadores industriales y ha inducido parkinsonismo en ratones. [ se necesita una fuente no primaria ] [45] Se utiliza principalmente en la fabricación de rayón de viscosa, película de celofán, caucho y tetracloruro de carbono. [46]

Rieles

Se sabe que el plomo , que se utilizó en la gasolina hasta 1995 y en la pintura hasta 1978, daña el sistema nervioso de diversas maneras. [7] Algunos estudios han descubierto que las personas con altos niveles de plomo en su cuerpo tenían el doble de riesgo de padecer la enfermedad de Parkinson. [7] Sin embargo, los estudios epidemiológicos sobre el plomo han encontrado poca evidencia de un vínculo con el Parkinson. [7] El hierro se ha implicado en la etiología de la enfermedad de Parkinson, pero no hay evidencia sólida de que la exposición ambiental a él esté asociada con el Parkinson. [7]

Solvente

Contaminación del aire

Lesiones en la cabeza

Un estudio de 2012 sugiere que los jugadores de la Liga Nacional de Fútbol tienen tres veces más probabilidades de morir de enfermedades neurodegenerativas, incluidas las enfermedades de Alzheimer y Parkinson, que la población general de EE. UU. [43] Un estudio de 2018 encontró un aumento del 56% en el riesgo de enfermedad de Parkinson entre los veteranos militares estadounidenses que sufrieron una lesión cerebral traumática . [42]

Ejercicio

Si bien muchos factores ambientales pueden exacerbar la enfermedad de Parkinson, el ejercicio se considera uno de los principales factores de protección contra los trastornos neurodegenerativos, incluida la enfermedad de Parkinson. Los tipos de intervenciones de ejercicio que se han estudiado se pueden clasificar como aeróbicas o basadas en objetivos. [47] El ejercicio aeróbico incluye la actividad física que aumenta la frecuencia cardíaca. El ejercicio aeróbico es beneficioso para el cerebro en general a través de mecanismos que promueven la neuroplasticidad o la reorganización de los circuitos cerebrales. [47] Los ejercicios basados ​​en objetivos a menudo se desarrollan con la guía de un fisioterapeuta para utilizar el movimiento para mejorar el rendimiento de las tareas motoras y mejorar el aprendizaje motor. [47] Si bien se ha demostrado constantemente que el ejercicio es beneficioso, aún se está investigando el beneficio intervencional óptimo. [48]

Consumo de cafeína

Se hizo un seguimiento de fumadores y no fumadores con diferentes tasas de consumo de cafeína para determinar su susceptibilidad a la EP. Los resultados indican que una mayor ingesta de café/cafeína se asocia con una incidencia significativamente menor de EP y que este efecto parecía ser independiente del tabaquismo. [49]

Factores genético-ambientales

Polimorfismo del gen CYP2D6 y exposición a pesticidas

El gen CYP2D6 se expresa principalmente en el hígado y es responsable de la enzima citocromo P450 2D6. Un estudio demostró que quienes tenían una mutación de este gen y estaban expuestos a pesticidas tenían el doble de probabilidades de desarrollar la enfermedad de Parkinson; quienes tenían la mutación y no estaban expuestos a pesticidas no tenían un mayor riesgo de desarrollar EP; los pesticidas solo tuvieron un "efecto modesto" para aquellos que no tenían la mutación del gen. [31] [50]

Véase también

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