Teoría del envejecimiento por radicales libres
Teoría del envejecimiento por radicales libres

La teoría de los radicales libres en el envejecimiento establece que los organismos envejecen porque las células acumulan daño por radicales libres con el tiempo. [1] Un radical libre es cualquier átomo o molécula que tiene un solo electrón desapareado en una capa exterior. [2] Si bien algunos radicales libres como la melanina no son químicamente reactivos , la mayoría de los radicales libres biológicamente relevantes son altamente reactivos. [3] Para la mayoría de las estructuras biológicas, el daño por radicales libres está estrechamente asociado con el daño oxidativo . Los antioxidantes son agentes reductores y limitan el daño oxidativo a las estructuras biológicas al pasivarlas de los radicales libres. [4]

Estrictamente hablando, la teoría de los radicales libres solo se ocupa de radicales libres como el superóxido (O 2 − ), pero desde entonces se ha ampliado para abarcar el daño oxidativo de otras especies reactivas de oxígeno (ROS) como el peróxido de hidrógeno (H 2 O 2 ) o el peroxinitrito (OONO − ). [4]

Denham Harman propuso por primera vez la teoría de los radicales libres como causa del envejecimiento en la década de 1950, [5] y en la década de 1970 amplió la idea para implicar la producción mitocondrial de ROS. [6]

En algunos organismos modelo, como la levadura y la Drosophila , hay evidencia de que la reducción del daño oxidativo puede prolongar la esperanza de vida. [7] Sin embargo, en ratones, solo 1 de las 18 alteraciones genéticas (deleción de SOD-1) que bloquean las defensas antioxidantes, acortó la esperanza de vida. [8] De manera similar, en los gusanos redondos ( Caenorhabditis elegans ), se ha demostrado que el bloqueo de la producción del antioxidante natural superóxido dismutasa aumenta la esperanza de vida. [9] Si la reducción del daño oxidativo por debajo de los niveles normales es suficiente para prolongar la esperanza de vida sigue siendo una pregunta abierta y controvertida.

Fondo

La teoría de los radicales libres como causa del envejecimiento fue concebida por Denham Harman en la década de 1950, cuando la opinión científica predominante sostenía que los radicales libres eran demasiado inestables para existir en los sistemas biológicos. [10] Esto también fue antes de que alguien invocara a los radicales libres como causa de enfermedades degenerativas. [11] Dos fuentes inspiraron a Harman: 1) la teoría de la tasa de vida , que sostiene que la esperanza de vida es una función inversa de la tasa metabólica que a su vez es proporcional al consumo de oxígeno, y 2) la observación de Rebeca Gerschman de que la toxicidad del oxígeno hiperbárico y la toxicidad de la radiación podrían explicarse por el mismo fenómeno subyacente: los radicales libres de oxígeno. [10] [12] Al señalar que la radiación causa "mutación, cáncer y envejecimiento", Harman argumentó que los radicales libres de oxígeno producidos durante la respiración normal causarían un daño acumulativo que eventualmente conduciría a la pérdida de funcionalidad del organismo y, en última instancia, a la muerte. [10] [12]

En años posteriores, la teoría de los radicales libres se amplió para incluir no solo el envejecimiento per se , sino también las enfermedades relacionadas con la edad. [11] El daño de los radicales libres dentro de las células se ha relacionado con una variedad de trastornos que incluyen cáncer , artritis , aterosclerosis , enfermedad de Alzheimer y diabetes . [13] Ha habido alguna evidencia que sugiere que los radicales libres y algunas especies reactivas de nitrógeno desencadenan y aumentan los mecanismos de muerte celular dentro del cuerpo, como la apoptosis y, en casos extremos, la necrosis . [14]

En 1972, Harman modificó su teoría original. [11] En su forma actual, esta teoría propone que las especies reactivas de oxígeno (ROS) que se producen en las mitocondrias , causan daño a ciertas macromoléculas , incluidos lípidos , proteínas y, lo más importante, el ADN mitocondrial. [15] Este daño luego causa mutaciones que conducen a un aumento de la producción de ROS y mejoran en gran medida la acumulación de radicales libres dentro de las células. [15] Esta teoría mitocondrial ha sido más ampliamente aceptada y podría desempeñar un papel importante en la contribución al proceso de envejecimiento. [16]

Desde que Harman propuso por primera vez la teoría de los radicales libres como causa del envejecimiento, su teoría original ha sufrido modificaciones y ampliaciones continuas. [16]

Procesos

En química, un radical libre es cualquier átomo, molécula o ion con un electrón de valencia desapareado.

Los radicales libres son átomos o moléculas que contienen electrones desapareados. [2] Los electrones normalmente existen en pares en orbitales específicos en átomos o moléculas. [17] Los radicales libres, que contienen solo un electrón en cualquier orbital, generalmente son inestables a la pérdida o recogida de un electrón adicional, de modo que todos los electrones en el átomo o molécula estarán apareados. [17]

El electrón desapareado no implica carga; los radicales libres pueden tener carga positiva, negativa o ser neutros.

El daño se produce cuando el radical libre se encuentra con otra molécula y busca otro electrón para aparearse con su electrón desapareado. El radical libre a menudo arranca un electrón de una molécula vecina, lo que hace que la molécula afectada se convierta en un radical libre. El nuevo radical libre puede entonces arrancar un electrón de la siguiente molécula, y se produce una reacción química en cadena de producción de radicales. [18] Los radicales libres producidos en tales reacciones a menudo terminan eliminando un electrón de una molécula que se modifica o no puede funcionar sin él, especialmente en biología. Tal evento causa daño a la molécula y, por lo tanto, a la célula que la contiene (ya que la molécula a menudo se vuelve disfuncional).

La reacción en cadena provocada por los radicales libres puede provocar la reticulación de las estructuras atómicas. En los casos en que la reacción en cadena inducida por los radicales libres involucra moléculas de pares de bases en una cadena de ADN, el ADN puede sufrir reticulación. [19]

Los radicales libres oxidativos, como el radical hidroxilo y el radical superóxido , pueden causar daños al ADN , y se ha propuesto que dichos daños desempeñan un papel clave en el envejecimiento de tejidos cruciales. [20] El daño al ADN puede resultar en una expresión genética reducida , muerte celular y, en última instancia, disfunción tisular. [20]

La reticulación del ADN puede a su vez provocar diversos efectos del envejecimiento, especialmente el cáncer . [21] Pueden producirse otras reticulaciones entre las moléculas de grasa y proteína , lo que provoca arrugas. [22] Los radicales libres pueden oxidar las LDL , y este es un evento clave en la formación de placa en las arterias, lo que conduce a enfermedades cardíacas y accidentes cerebrovasculares . [23] Estos son ejemplos de cómo se ha utilizado la teoría de los radicales libres del envejecimiento para "explicar" claramente el origen de muchas enfermedades crónicas . [24]

Se cree que los radicales libres que intervienen en el proceso de envejecimiento son el superóxido y el óxido nítrico . [25] En concreto, un aumento del superóxido afecta al envejecimiento, mientras que una disminución de la formación de óxido nítrico, o de su biodisponibilidad, hace lo mismo. [25]

Los antioxidantes son útiles para reducir y prevenir el daño causado por las reacciones de los radicales libres debido a su capacidad de donar electrones que neutralizan el radical sin formar otro. La vitamina C , por ejemplo, puede perder un electrón a causa de un radical libre y permanecer estable al pasar su electrón inestable alrededor de la molécula antioxidante. [ cita requerida ]

Modificaciones de la teoría

Una de las principales críticas a la teoría del envejecimiento por radicales libres se dirige a la sugerencia de que los radicales libres son responsables del daño a las biomoléculas , siendo así una de las principales razones de la senescencia celular y el envejecimiento del organismo. [26] : 81  Se han propuesto varias modificaciones para integrar la investigación actual en la teoría general.

Mitocondrias

Principales fuentes de especies reactivas de oxígeno en los sistemas vivos

La teoría mitocondrial del envejecimiento se propuso por primera vez en 1978, [27] [28] y dos años más tarde, se introdujo la teoría mitocondrial de los radicales libres del envejecimiento. [29] La teoría implica a las mitocondrias como el principal objetivo del daño radical, ya que existe un mecanismo químico conocido por el cual las mitocondrias pueden producir ROS, los componentes mitocondriales como el ADNmt no están tan bien protegidos como el ADN nuclear, y por estudios que comparan el daño al ADN nuclear y al ADNmt que demuestran niveles más altos de daño radical en las moléculas mitocondriales. [30] Los electrones pueden escapar de los procesos metabólicos en las mitocondrias como la cadena de transporte de electrones , y estos electrones pueden a su vez reaccionar con agua para formar ROS como el radical superóxido , o por una ruta indirecta el radical hidroxilo . Estos radicales luego dañan el ADN y las proteínas de las mitocondrias, y estos componentes de daño a su vez son más propensos a producir subproductos de ROS. De esta manera se establece un ciclo de retroalimentación positiva del estrés oxidativo que, con el tiempo, puede conducir al deterioro de las células y, posteriormente, de los órganos y de todo el cuerpo. [26]

Esta teoría ha sido ampliamente debatida [31] y aún no está claro cómo se desarrollan las mutaciones del ADNmt inducidas por ROS. [26] Conte et al. sugieren que los dedos de zinc sustituidos con hierro pueden generar radicales libres debido a la proximidad del dedo de zinc al ADN y, por lo tanto, provocar daños en el ADN. [32]

Afanas'ev sugiere que la actividad de dismutación de superóxido de CuZnSOD demuestra un vínculo importante entre la duración de la vida y los radicales libres. [33] El vínculo entre CuZnSOD y la duración de la vida fue demostrado por Pérez et al., quienes indicaron que la duración de la vida de los ratones se vio afectada por la eliminación del gen Sod1 que codifica CuZnSOD. [34]

Contrariamente a la asociación que se observa habitualmente entre las ROS mitocondriales (mtROS) y una disminución de la longevidad, Yee et al. observaron recientemente un aumento de la longevidad mediado por la señalización de mtROS en una vía de apoptosis. Esto sirve para apoyar la posibilidad de que las correlaciones observadas entre el daño de las ROS y el envejecimiento no sean necesariamente indicativas de la participación causal de las ROS en el proceso de envejecimiento, sino que es más probable que se deban a sus vías de transducción de señales moduladoras que son parte de las respuestas celulares al proceso de envejecimiento. [35]

Cambio redox oxidativo epigenético

Brewer propuso una teoría que integra la teoría de los radicales libres del envejecimiento con los efectos de la señalización de la insulina en el envejecimiento. [36] La teoría de Brewer sugiere que "el comportamiento sedentario asociado con la edad desencadena un cambio redox oxidativo y una función mitocondrial deteriorada". [36] Este deterioro mitocondrial conduce a un comportamiento más sedentario y a un envejecimiento acelerado. [36]

Estabilidad metabólica

La teoría de la estabilidad metabólica del envejecimiento sugiere que la capacidad de las células para mantener una concentración estable de ROS es el determinante principal de la longevidad. [37] Esta teoría critica la teoría de los radicales libres porque ignora que las ROS son moléculas de señalización específicas que son necesarias para mantener las funciones celulares normales. [37]

Mitohormesis

El estrés oxidativo puede promover la expectativa de vida de Caenorhabditis elegans al inducir una respuesta secundaria a niveles inicialmente aumentados de ROS. [38] En mamíferos, la cuestión del efecto neto de las especies reactivas de oxígeno en el envejecimiento es aún menos clara. [39] [40] [41] Hallazgos epidemiológicos recientes apoyan el proceso de mitohormesis en humanos, e incluso sugieren que la ingesta de antioxidantes exógenos puede aumentar la prevalencia de enfermedades en humanos (según la teoría, porque previenen la estimulación de la respuesta natural del organismo a los compuestos oxidantes que no solo los neutraliza sino que también proporciona otros beneficios). [42]

Desafíos

Pájaros

Entre las aves, los loros viven aproximadamente cinco veces más que las codornices . Se descubrió que la producción de ROS en el corazón, el músculo esquelético, el hígado y los eritrocitos intactos era similar en loros y codornices y no mostró correspondencia con la diferencia de longevidad. [43] Se concluyó que estos hallazgos ponían en duda la solidez de la teoría del estrés oxidativo del envejecimiento. [43]

Véase también

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