Robustez (evolución)
Persistencia de un rasgo biológico en condiciones inciertas

En biología evolutiva , la robustez de un sistema biológico (también llamada robustez biológica o genética [1] ) es la persistencia de una determinada característica o rasgo en un sistema bajo perturbaciones o condiciones de incertidumbre. [2] [3] La robustez en el desarrollo se conoce como canalización . [4] [5] Según el tipo de perturbación involucrada, la robustez se puede clasificar como robustez mutacional , ambiental , recombinacional o conductual , etc. [6] [7] [8] La robustez se logra a través de la combinación de muchos mecanismos genéticos y moleculares y puede evolucionar por selección directa o indirecta . Se han desarrollado varios sistemas modelo para estudiar experimentalmente la robustez y sus consecuencias evolutivas.

Una red de genotipos unidos por mutaciones. Cada genotipo está formado por 3 genes : a, b y c. Cada gen puede ser uno de dos alelos . Las líneas unen diferentes fenotipos por mutación . El fenotipo se indica mediante un color. Los genotipos abc, Abc, aBc y abC se encuentran en una red neutra, ya que todos tienen el mismo fenotipo oscuro. El genotipo abc es robusto, ya que cualquier mutación individual conserva el mismo fenotipo. Otros genotipos son menos robustos, ya que las mutaciones cambian el fenotipo (por ejemplo, ABc).

Clasificación

Robustez mutacional

La robustez mutacional (también llamada tolerancia a la mutación) describe el grado en el que el fenotipo de un organismo permanece constante a pesar de la mutación . [9] La robustez se puede medir empíricamente para varios genomas [10] [11] y genes individuales [12] induciendo mutaciones y midiendo qué proporción de mutantes retienen el mismo fenotipo , función o aptitud . De manera más general, la robustez corresponde a la banda neutral en la distribución de los efectos de aptitud de la mutación (es decir, las frecuencias de diferentes aptitudes de los mutantes). Las proteínas investigadas hasta ahora han mostrado una tolerancia a las mutaciones de aproximadamente el 66% (es decir, dos tercios de las mutaciones son neutrales). [13]

Por el contrario, la robustez mutacional medida de los organismos varía ampliamente. Por ejemplo, más del 95% de las mutaciones puntuales en C. elegans no tienen un efecto detectable [14] e incluso el 90% de las eliminaciones de un solo gen en E. coli no son letales. [15] Sin embargo, los virus solo toleran entre el 20 y el 40% de las mutaciones y, por lo tanto, son mucho más sensibles a las mutaciones. [10]

Robustez a la estocasticidad

Los procesos biológicos a escala molecular son inherentemente estocásticos. [16] Surgen de una combinación de eventos estocásticos que ocurren dadas las propiedades fisicoquímicas de las moléculas. Por ejemplo, la expresión génica es intrínsecamente ruidosa. Esto significa que dos células en estados regulatorios exactamente idénticos exhibirán diferentes contenidos de ARNm . [17] [18] La distribución log-normal del contenido de ARNm a nivel de población celular [19] se desprende directamente de la aplicación del Teorema del Límite Central a la naturaleza de múltiples pasos de la regulación de la expresión génica . [20]

Robustez ambiental

En entornos variables, la adaptación perfecta a una condición puede darse a expensas de la adaptación a otra. En consecuencia, la presión de selección total sobre un organismo es la selección promedio en todos los entornos ponderada por el porcentaje de tiempo pasado en ese entorno. Por lo tanto, un entorno variable puede seleccionar la robustez ambiental donde los organismos pueden funcionar en una amplia gama de condiciones con pocos cambios en el fenotipo o la aptitud (biología) . Algunos organismos muestran adaptaciones para tolerar grandes cambios en la temperatura, la disponibilidad de agua, la salinidad o la disponibilidad de alimentos. Las plantas, en particular, no pueden moverse cuando el entorno cambia y, por lo tanto, muestran una variedad de mecanismos para lograr la robustez ambiental. De manera similar, esto puede verse en las proteínas como tolerancia a una amplia gama de solventes , concentraciones de iones o temperaturas .

Causas genéticas, moleculares y celulares

Red metabólica eucariota central . Los círculos indican metabolitos y las líneas indican conversiones por enzimas . Muchos metabolitos pueden producirse a través de más de una vía, por lo que el organismo es resistente a la pérdida de algunas enzimas metabólicas.

Los genomas mutan debido a los daños ambientales y a la replicación imperfecta, pero muestran una tolerancia notable. Esto se debe a su robustez en muchos niveles diferentes.

Robustez mutacional del organismo

Existen muchos mecanismos que proporcionan robustez al genoma. Por ejemplo, la redundancia genética reduce el efecto de las mutaciones en cualquier copia de un gen con múltiples copias. [21] Además, el flujo a través de una vía metabólica suele estar limitado por solo unos pocos pasos, lo que significa que los cambios en la función de muchas de las enzimas tienen poco efecto sobre la aptitud. [22] [23] De manera similar, las redes metabólicas tienen múltiples vías alternativas para producir muchos metabolitos clave . [24]

Robustez mutacional de proteínas

La tolerancia a las mutaciones de las proteínas es el producto de dos características principales: la estructura del código genético y la robustez estructural de las proteínas . [25] [26] Las proteínas son resistentes a las mutaciones porque muchas secuencias pueden plegarse en pliegues estructurales muy similares . [27] Una proteína adopta un conjunto limitado de conformaciones nativas porque esos confórmeros tienen menor energía que los estados desplegados y mal plegados (ΔΔG de plegado). [28] [29] Esto se logra mediante una red interna distribuida de interacciones cooperativas ( hidrofóbicas , polares y covalentes ). [30] La robustez estructural de las proteínas resulta de unas pocas mutaciones individuales lo suficientemente disruptivas como para comprometer la función. Las proteínas también han evolucionado para evitar la agregación [31] ya que las proteínas parcialmente plegadas pueden combinarse para formar fibrillas y masas proteicas grandes, repetidas e insolubles . [32] Existe evidencia de que las proteínas muestran características de diseño negativas para reducir la exposición de motivos de lámina beta propensos a la agregación en sus estructuras. [33] Además, hay cierta evidencia de que el código genético en sí mismo puede optimizarse de tal manera que la mayoría de las mutaciones puntuales conduzcan a aminoácidos similares ( conservador ). [34] [35] En conjunto, estos factores crean una distribución de los efectos de aptitud de las mutaciones que contiene una alta proporción de mutaciones neutrales y casi neutrales. [12]

Robustez de la expresión genética

Durante el desarrollo embrionario , la expresión génica debe estar estrictamente controlada en el tiempo y el espacio para dar lugar a órganos completamente funcionales. Por lo tanto, los organismos en desarrollo deben lidiar con las perturbaciones aleatorias resultantes de la estocasticidad de la expresión génica. [36] En los organismos bilaterales , la robustez de la expresión génica se puede lograr a través de la redundancia de potenciadores . Esto sucede cuando la expresión de un gen está bajo el control de varios potenciadores que codifican la misma lógica reguladora (es decir, que muestran sitios de unión para el mismo conjunto de factores de transcripción ). En Drosophila melanogaster, estos potenciadores redundantes a menudo se denominan potenciadores de sombra. [37]

Además, en contextos de desarrollo donde el momento de la expresión génica es importante para el resultado fenotípico, existen diversos mecanismos para asegurar la expresión génica adecuada de manera oportuna. [36] Los promotores preparados son promotores transcripcionalmente inactivos que muestran unión a la ARN polimerasa II , listos para una inducción rápida. [38] Además, debido a que no todos los factores de transcripción pueden unirse a su sitio objetivo en la heterocromatina compactada , se requieren factores de transcripción pioneros (como Zld o FoxA ) para abrir la cromatina y permitir la unión de otros factores de transcripción que pueden inducir rápidamente la expresión génica. Los potenciadores inactivos abiertos se denominan potenciadores preparados. [39]

La competencia celular es un fenómeno descrito por primera vez en Drosophila [40] , donde las células mutantes en mosaico (que afectan a las proteínas ribosomales ) en un entorno de tipo salvaje serían eliminadas. Este fenómeno también ocurre en el embrión de ratón temprano, donde las células que expresan altos niveles de Myc matan activamente a sus vecinas que muestran bajos niveles de expresión de Myc . Esto da como resultado niveles homogéneamente altos de Myc . [41] [42]

Robustez de los patrones de desarrollo

Los mecanismos de formación de patrones, como los descritos por el modelo de la bandera francesa, pueden verse alterados en muchos niveles (producción y estocasticidad de la difusión del morfógeno, producción del receptor, estocástica de la cascada de señalización , etc.). Por lo tanto, la formación de patrones es inherentemente ruidosa. Por lo tanto, es necesaria la robustez frente a este ruido y la perturbación genética para garantizar que las células midan con precisión la información posicional. Los estudios del tubo neural del pez cebra y los patrones anteroposteriores han demostrado que la señalización ruidosa conduce a una diferenciación celular imperfecta que luego se corrige mediante transdiferenciación, migración o muerte celular de las células mal ubicadas. [43] [44] [45]

Además, se ha demostrado que la estructura (o topología) de las vías de señalización desempeña un papel importante en la robustez ante perturbaciones genéticas. [46] La degradación automejorada ha sido durante mucho tiempo un ejemplo de robustez en la biología de sistemas . [47] De manera similar, la robustez de los patrones dorsoventrales en muchas especies surge de los mecanismos equilibrados de degradación-desplazamiento involucrados en la señalización de BMP . [48] [49] [50]

Consecuencias evolutivas

Dado que los organismos están constantemente expuestos a perturbaciones genéticas y no genéticas, la robustez es importante para asegurar la estabilidad de los fenotipos . Además, en condiciones de equilibrio mutación-selección, la robustez mutacional puede permitir que la variación genética críptica se acumule en una población. Si bien son fenotípicamente neutrales en un entorno estable, estas diferencias genéticas pueden revelarse como diferencias de rasgos de una manera dependiente del entorno (ver capacitancia evolutiva ), lo que permite la expresión de un mayor número de fenotipos hereditarios en poblaciones expuestas a un entorno variable. [51]

La robustez puede incluso ser una estrategia favorecida a expensas de la aptitud total como estrategia evolutivamente estable (también llamada supervivencia del más plano). [52] Un pico alto pero estrecho de un paisaje de aptitud confiere alta aptitud pero baja robustez ya que la mayoría de las mutaciones conducen a una pérdida masiva de aptitud. Las altas tasas de mutación pueden favorecer a la población de picos de aptitud más bajos, pero más amplios. Los sistemas biológicos más críticos también pueden tener una mayor selección para la robustez ya que las reducciones en la función son más dañinas para la aptitud . [53] Se cree que la robustez mutacional es un impulsor de la formación teórica de cuasiespecies virales .

Cada círculo representa una variante funcional de un gen y las líneas representan mutaciones puntuales entre ellos. Las regiones de cuadrícula claras tienen una aptitud baja , las regiones oscuras tienen una aptitud alta. ( a ) Los círculos blancos tienen pocos vecinos neutrales, los círculos negros tienen muchos. Las regiones de cuadrícula claras no contienen círculos porque esas secuencias tienen una aptitud baja. ( b ) Dentro de una red neutral, se predice que la población evolucionará hacia el centro y se alejará de los "precipicios de aptitud" (flechas oscuras).

Robustez mutacional emergente

La selección natural puede seleccionar de forma directa o indirecta la robustez. Cuando las tasas de mutación son altas y los tamaños de población son grandes, se predice que las poblaciones se moverán a regiones más densamente conectadas de la red neutral, ya que las variantes menos robustas tienen menos descendientes mutantes sobrevivientes. [54] Las condiciones bajo las cuales la selección podría actuar para aumentar directamente la robustez mutacional de esta manera son restrictivas, y por lo tanto se piensa que dicha selección está limitada a solo unos pocos virus [55] y microbios [56] que tienen grandes tamaños de población y altas tasas de mutación. Dicha robustez emergente se ha observado en la evolución experimental de los citocromos P450 [57] y la B-lactamasa . [58] Por el contrario, la robustez mutacional puede evolucionar como un subproducto de la selección natural para la robustez a las perturbaciones ambientales. [59] [60] [61] [62] [63]

Robustez y capacidad de evolución

Se ha pensado que la robustez mutacional tiene un impacto negativo en la capacidad evolutiva porque reduce la accesibilidad mutacional de fenotipos hereditarios distintos para un solo genotipo y reduce las diferencias selectivas dentro de una población genéticamente diversa. [ cita requerida ] Sin embargo, contra-intuitivamente, se ha planteado la hipótesis de que la robustez fenotípica hacia las mutaciones puede en realidad aumentar el ritmo de la adaptación fenotípica hereditaria cuando se observa durante períodos de tiempo más largos. [64] [65] [66] [67]

Una hipótesis sobre cómo la robustez promueve la capacidad evolutiva en poblaciones asexuales es que las redes conectadas de genotipos neutrales en cuanto a la aptitud resultan en robustez mutacional que, si bien reduce la accesibilidad de nuevos fenotipos hereditarios en escalas de tiempo cortas, en períodos de tiempo más largos, la mutación neutral y la deriva genética hacen que la población se distribuya en una red neutral más grande en el espacio de genotipos. [68] Esta diversidad genética le da a la población acceso mutacional a un mayor número de fenotipos hereditarios distintos a los que se puede llegar desde diferentes puntos de la red neutral. [64] [65] [67] [69 ] [70] [71] [72] Sin embargo, este mecanismo puede estar limitado a fenotipos dependientes de un solo locus genético; para los rasgos poligénicos, la diversidad genética en poblaciones asexuales no aumenta significativamente la capacidad evolutiva. [73]

En el caso de las proteínas, la robustez promueve la capacidad de evolución en forma de un exceso de energía libre de plegamiento . [74] Dado que la mayoría de las mutaciones reducen la estabilidad, un exceso de energía libre de plegamiento permite la tolerancia de mutaciones que son beneficiosas para la actividad pero que de otro modo desestabilizarían la proteína.

En poblaciones sexuales, la robustez conduce a la acumulación de variación genética críptica con alto potencial evolutivo. [75] [76]

La capacidad de evolución puede ser alta cuando la robustez es reversible, y la capacidad evolutiva permite un cambio entre una alta robustez en la mayoría de las circunstancias y una baja robustez en momentos de estrés. [77]

Métodos y sistemas modelo

Existen muchos sistemas que se han utilizado para estudiar la robustez. Se han utilizado modelos in silico para modelar promotores , [78] [79] estructura secundaria de ARN , modelos de red de proteínas o redes de genes . Los sistemas experimentales para genes individuales incluyen la actividad enzimática del citocromo P450 , [57] B-lactamasa , [58] ARN polimerasa , [13] y LacI [13] todos se han utilizado. La robustez de todo el organismo se ha investigado en la aptitud del virus ARN , [10] quimiotaxis bacteriana , aptitud de Drosophila , [15] red de polaridad de segmentos, red neurogénica y gradiente de proteína morfogenética ósea , aptitud de C. elegans [14] y desarrollo vulvar , y reloj circadiano de mamíferos . [9]

Véase también

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