Regulación a la baja y regulación al alza

Procesos biológicos

En bioquímica , en el contexto biológico de la regulación de la expresión génica y la producción de productos génicos por parte de los organismos , la regulación negativa es el proceso por el cual una célula disminuye la producción y las cantidades de sus componentes celulares , como el ARN y las proteínas , en respuesta a un estímulo externo. El proceso complementario que implica el aumento de las cantidades de componentes celulares se denomina regulación positiva. [1]

Un ejemplo de regulación negativa es la disminución celular de la expresión de un receptor específico en respuesta a su mayor activación por una molécula, como una hormona o un neurotransmisor , lo que reduce la sensibilidad de la célula a la molécula. Este es un ejemplo de un mecanismo de acción local ( retroalimentación negativa ).

Un ejemplo de regulación positiva es la respuesta de las células hepáticas expuestas a moléculas xenobióticas como la dioxina . En esta situación, las células aumentan su producción de enzimas del citocromo P450 , lo que a su vez aumenta la degradación de estas moléculas de dioxina.

La regulación negativa o positiva de un ARN o proteína también puede surgir por una alteración epigenética . Dicha alteración epigenética puede hacer que la expresión del ARN o proteína ya no responda a un estímulo externo. Esto ocurre, por ejemplo, durante la adicción a las drogas o la progresión del cáncer .

Regulación negativa y positiva de los receptores

Todas las células vivas tienen la capacidad de recibir y procesar señales que se originan fuera de sus membranas, lo que hacen por medio de proteínas llamadas receptores , que a menudo se encuentran en la superficie de la célula incrustadas en la membrana plasmática. Cuando dichas señales interactúan con un receptor, dirigen efectivamente a la célula a hacer algo, como dividirse, morir o permitir que se creen sustancias, o entrar o salir de la célula. La capacidad de una célula para responder a un mensaje químico depende de la presencia de receptores sintonizados con ese mensaje. Cuantos más receptores tenga una célula que estén sintonizados con el mensaje, más responderá a él.

Los receptores se crean o expresan a partir de instrucciones en el ADN de la célula, y pueden aumentarse o regularse positivamente cuando la señal es débil, o disminuirse o regularse negativamente cuando es fuerte. [ cita requerida ] Su nivel también puede regularse positiva o negativamente mediante la modulación de sistemas que degradan los receptores cuando la célula ya no los necesita.

La regulación negativa de los receptores también puede ocurrir cuando estos han sido expuestos crónicamente a una cantidad excesiva de un ligando, ya sea de mediadores endógenos o de fármacos exógenos . Esto da como resultado la desensibilización o internalización inducida por el ligando de ese receptor. Esto se observa típicamente en los receptores hormonales animales. La regulación positiva de los receptores, por otro lado, puede dar como resultado células hipersensibilizadas, especialmente después de la exposición repetida a un fármaco antagonista o la ausencia prolongada del ligando.

Algunos agonistas de los receptores pueden provocar una regulación negativa de sus respectivos receptores, mientras que la mayoría de los antagonistas de los receptores regulan temporalmente al alza sus respectivos receptores. El desequilibrio causado por estos cambios suele provocar abstinencia cuando se interrumpe el uso prolongado de un fármaco .

La regulación positiva y negativa también puede ocurrir como respuesta a toxinas u hormonas . Un ejemplo de regulación positiva en el embarazo son las hormonas que hacen que las células del útero se vuelvan más sensibles a la oxitocina .

Ejemplo: regulación negativa del receptor de insulina

Los niveles elevados de la hormona insulina en la sangre provocan una regulación negativa de los receptores asociados. [2] Cuando la insulina se une a sus receptores en la superficie de una célula, el complejo de receptores hormonales sufre endocitosis y posteriormente es atacado por enzimas lisosomales intracelulares . [3] La internalización de las moléculas de insulina proporciona una vía para la degradación de la hormona, así como para la regulación del número de sitios que están disponibles para la unión en la superficie celular. [4] A altas concentraciones plasmáticas, el número de receptores de superficie para la insulina se reduce gradualmente por la tasa acelerada de internalización y degradación del receptor provocada por el aumento de la unión hormonal. [5] [ página necesaria ] La tasa de síntesis de nuevos receptores dentro del retículo endoplasmático y su inserción en la membrana plasmática no siguen el ritmo de su tasa de destrucción. Con el tiempo, esta pérdida autoinducida de receptores de células diana para la insulina reduce la sensibilidad de la célula diana a la concentración elevada de la hormona. [5]

Este proceso se ilustra mediante los sitios receptores de insulina en las células diana, por ejemplo, las células del hígado, en una persona con diabetes tipo 2. [6] Debido a los niveles elevados de glucosa en sangre en un individuo, las células β ( islotes de Langerhans ) en el páncreas deben liberar más insulina de lo normal para satisfacer la demanda y devolver la sangre a niveles homeostáticos . [7] El aumento casi constante de los niveles de insulina en sangre resulta de un esfuerzo por igualar el aumento de la glucosa en sangre, lo que hará que los sitios receptores en las células del hígado regulen a la baja y disminuyan el número de receptores de insulina, aumentando la resistencia del sujeto al disminuir la sensibilidad a esta hormona. [ cita requerida ] También hay una disminución hepática de la sensibilidad a la insulina . Esto se puede ver en la gluconeogénesis continua en el hígado incluso cuando los niveles de glucosa en sangre están elevados. Este es el proceso más común de resistencia a la insulina , que conduce a la diabetes de inicio en la edad adulta. [8]

Otro ejemplo puede verse en la diabetes insípida , en la que los riñones se vuelven insensibles a la vasopresina arginina .

Adicción a las drogas

Estudios basados ​​en la familia, la adopción y los gemelos han indicado que existe un fuerte componente hereditario (50%) en la vulnerabilidad a la adicción al abuso de sustancias. [9]

Especialmente entre individuos genéticamente vulnerables, la exposición repetida a una droga de abuso en la adolescencia o la edad adulta causa adicción al inducir una regulación negativa o positiva estable en la expresión de genes específicos y microARN a través de alteraciones epigenéticas . [10] Se ha demostrado que dicha regulación negativa o positiva ocurre en las regiones de recompensa del cerebro, como el núcleo accumbens . [10]

Cáncer

El daño del ADN parece ser la principal causa subyacente del cáncer. [11] El daño del ADN también puede aumentar las alteraciones epigenéticas debido a errores durante la reparación del ADN. [12] [13] Tales mutaciones y alteraciones epigenéticas pueden dar lugar al cáncer (ver neoplasias malignas ). [12] [13] [ verificación necesaria ] La investigación de la regulación negativa o positiva epigenética de los genes del ADN reparado como posiblemente central para la progresión del cáncer se ha llevado a cabo regularmente desde el año 2000. [14]

La regulación negativa epigenética del gen de reparación del ADN MGMT ocurre en el 93% de los cánceres de vejiga, [15] el 88% de los cánceres de estómago, el 74% de los cánceres de tiroides, el 40-90% de los cánceres colorrectales y el 50% de los cánceres cerebrales. [ cita requerida ] De manera similar, la regulación negativa epigenética de LIG4 ocurre en el 82% de los cánceres colorrectales y la regulación negativa epigenética de NEIL1 ocurre en el 62% de los cánceres de cabeza y cuello y en el 42% de los cánceres de pulmón de células no pequeñas .

La sobreexpresión epigenética de los genes de reparación del ADN PARP1 y FEN1 se produce en numerosos cánceres (véase Regulación de la transcripción en el cáncer ). PARP1 y FEN1 son genes esenciales en la vía de reparación del ADN propensa a errores y mutagénica llamada unión de extremos mediada por microhomología . Si esta vía se sobreexprime, el exceso de mutaciones que causa puede conducir al cáncer. PARP1 se sobreexpresa en leucemias activadas por tirosina quinasa, [16] en neuroblastoma, [17] en tumores testiculares y de otras células germinales, [18] y en el sarcoma de Ewing. [19] FEN1 se sobreexprime en la mayoría de los cánceres de mama, próstata, estómago, neuroblastomas, páncreas y pulmón. [20] [ cita requerida ]

Véase también


Referencias

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  2. ^ Krupp, M; Lane, MD (25 de febrero de 1981). "Sobre el mecanismo de regulación negativa inducida por ligando del nivel del receptor de insulina en la célula hepática". The Journal of Biological Chemistry . 256 (4): 1689–94. doi : 10.1016/S0021-9258(19)69862-5 . PMID  7007369.
  3. ^ Zaliauskiene, Lolita; Kang, Sunghyun; Brouillette, Christie G.; Lebowitz, Jacob; Arani, Ramin B.; Collawn, James F. (2016). "La regulación negativa de los receptores de la superficie celular está modulada por residuos polares dentro del dominio transmembrana". Biología molecular de la célula . 11 (8): 2643–2655. doi :10.1091/mbc.11.8.2643. ISSN  1059-1524. PMC 14946 . PMID  10930460. 
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