Podofilotoxina
Compuesto químico
Podofilotoxina
Datos clínicos
Nombres comercialesCondylox, [1] Wartec, otros
Otros nombres( 5R ,5aR , 8aR , 9R ) -9-hidroxi-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-5,8,8a,9-tetrahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3- d ] [1,3]dioxol-6( 5aH )-ona
AHFS / Drogas.comMonografía
MedlinePlusa684055

Categoría de embarazo
  • do
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
  • En general: ℞ (Sólo con receta médica)
Datos farmacocinéticos
Vida media de eliminación1,0 a 4,5 horas.
Identificadores
  • (10 R ,11 R ,15 R ,16 R )-16-hidroxi-10-(3,4,5-trimetoxifenil)-4,6,13-trioxatetraciclo[7.7.0.0 3,7 .0 11,15 ]hexadeca-1,3(7),8-trien-12-ona
Número CAS
  • 518-28-5 controlarY
Identificador de centro de PubChem
  • 10607
Banco de medicamentos
  • DB01179 ☒norte
Araña química
  • 10162 controlarY
UNIVERSIDAD
  • L36H50F353
BARRIL
  • D05529 controlarY
EBICh
  • CHEBI:50305 controlarY
Química biológica
  • ChEMBL61 controlarY
Panel de control CompTox ( EPA )
  • DTXSID3045645
Tarjeta informativa de la ECHA100.007.502
Datos químicos y físicos
FórmulaC22H22O8​​​​​
Masa molar414,410  g·mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
Punto de fusión183,3 a 184 °C (361,9 a 363,2 °F)
  • COc1cc(cc(c1OC)OC)[C@@H]2c3cc4c(cc3[C@@H]([C@@H]5[C@@H]2C(=O)OC5)O)OCO4
  • InChI=1S/C22H22O8/c1-25-16-4-10(5-17(26-2)21(16)27-3)18-11-6-14-15(30-9-29-14) 7-12(11)20(23)13-8-28-22(24)19(13)18/h4-7,13,18-20,23H,8-9H2,1-3H3/t13-,18 +,19-,20-/m0/s1 controlarY
  • Clave: YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N controlarY
 ☒nortecontrolarY (¿que es esto?) (verificar)  

La podofilotoxina ( PPT ) es el ingrediente activo de Podofilox , una crema médica que se utiliza para tratar las verrugas genitales y el molusco contagioso . [2] No se recomienda en infecciones por VPH sin verrugas externas. [2] Puede ser aplicada por un proveedor de atención médica o por la propia persona. [2]

Es una lignina toxina no alcaloide extraída de las raíces y rizomas de las especies de Podophyllum . [3] También está disponible una forma menos refinada conocida como resina de podófilo , pero tiene mayores efectos secundarios. [4] [5]

La podofilotoxina fue aislada por primera vez en forma pura en 1880 por Valerian Podwyssotzki (1818 – 28 de enero de 1892), un privatdozent polaco-ruso de la Universidad de Dorpat (ahora: Tartu , Estonia ) y asistente en el Instituto Farmacológico allí. [6] [7] [8]

Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [9]

Usos médicos

La podofilotoxina posee un gran número de aplicaciones médicas, ya que es capaz de detener la replicación del ADN celular y viral al unirse a las enzimas necesarias . Además, puede desestabilizar los microtúbulos y evitar la división celular . Debido a estas interacciones, se considera un fármaco antimitótico, aunque la medicina moderna utiliza en su lugar derivados menos tóxicos por vía oral cuando se desea dicho efecto. [10]

La crema de podofilotoxina se prescribe comúnmente como un potente antiviral tópico. [11] Se utiliza para el tratamiento de infecciones por VPH con verrugas externas, así como infecciones por molusco contagioso. [11] La crema de PPT al 0,5 % se prescribe para aplicaciones dos veces al día durante 3 días, seguidas de 4 días sin aplicación; este ciclo semanal se repite durante 4 semanas. [12] También se puede recetar como gel, en lugar de crema. La PPT también se vende bajo los nombres de condyline y warticon. [13]

Efectos adversos

Los efectos secundarios más comunes de la crema de podofilotoxina se limitan típicamente a la irritación del tejido que rodea el sitio de aplicación, incluyendo ardor, enrojecimiento, dolor, picazón e hinchazón. [14] La aplicación puede ser seguida inmediatamente por ardor o picazón. También pueden aparecer pequeñas llagas, picazón y descamación de la piel, por estas razones se recomienda que la aplicación se haga de una manera que limite el contacto con el tejido circundante no infectado [15].

Durante el embarazo no se utilizan lociones o geles de podofilina ni de podofilotoxina, ya que se ha demostrado que estos medicamentos son embriotóxicos tanto en ratones como en ratas. Además, no se recomiendan los agentes antimitóticos durante el embarazo. [16] Además, no se ha determinado si la podofilotoxina puede pasar a la leche materna a través de aplicaciones tópicas y, por lo tanto, no se recomienda su uso en mujeres que amamantan . [17]

La crema de podofilotoxina es segura para uso tópico; sin embargo, puede causar depresión del sistema nervioso central y enteritis si se ingiere . La resina de podofilo de la que se deriva la podofilotoxina tiene el mismo efecto. [18]

Mecanismo de acción

La podofilotoxina desestabiliza los microtúbulos al unirse a la tubulina y, por lo tanto, impide la división celular. [19] [20] Por el contrario, algunos de sus derivados muestran actividad de unión a la enzima topoisomerasa II (Topo II) durante la etapa S tardía y la etapa G2 temprana. Por ejemplo, el etopósido se une y estabiliza la rotura temporal del ADN causada por la enzima, interrumpe la reparación de la rotura a través de la cual pasa el ADN bicatenario y, en consecuencia, detiene el desenrollado y la replicación del ADN. [21] Se han descrito mutantes resistentes a la podofilotoxina o a sus derivados inhibidores de la topoisomerasa II, como el etopósido (VP-16), en células de hámster chino. [22] [23] Los patrones de resistencia cruzada mutuamente excluyentes de estos mutantes proporcionan un medio altamente específico para distinguir los dos tipos de derivados de la podofilotoxina. [23] [24] Las células de hámster chino mutantes resistentes a la podofilotoxina se ven afectadas en una proteína P1 que luego se identificó como la HSP60 de mamíferos o proteína chaperonina . [25] [26] [27]

Además, la podofilotoxina se clasifica como un lignano aritetralina por su [ dudoso – discutir ] capacidad para unirse y desactivar el ADN. [28] Esta y sus derivados se unen a Topo II y evitan su capacidad para catalizar la unión del ADN que se ha roto para la replicación. Por último, la evidencia experimental ha demostrado que estos lignanos aritetralina pueden interactuar con factores celulares para crear aductos químicos de ADN , desactivando así aún más el ADN. [28]

Química

Característica estructural

La estructura de la podofilotoxina se dilucidó por primera vez en la década de 1930. [29] La podofilotoxina tiene cuatro centros quirales consecutivos, marcados C-1 a C-4 en la siguiente imagen. La molécula también contiene cuatro anillos fusionados casi planares. La molécula de podofilotoxina incluye varios grupos funcionales que contienen oxígeno: un alcohol , una lactona , tres grupos metoxi y un acetal . [30]

Asignación de anillos y numeración de la podofilotoxina

Los derivados de podofilotoxina se sintetizan a medida que se diversifican las propiedades de los anillos y de los carbonos 1 a 4. Por ejemplo, el anillo A no es esencial para la actividad antimitótica. La aromatización del anillo C conduce a la pérdida de actividad, posiblemente porque el anillo E ya no se encuentra en la posición axial. Además, la estereoquímica en C-2 y C-3 configura una trans-lactona, que tiene más actividad que su contraparte cis. La quiralidad en C-1 también es importante, ya que implica una posición axial para el anillo E. [30]

Biosíntesis

La ruta biosintética de la podofilotoxina no se dilucidó por completo durante muchos años; sin embargo, en septiembre de 2015, se informó por primera vez la identidad de las seis enzimas faltantes en la biosíntesis de la podofilotoxina. [31] Varios estudios previos han sugerido una ruta común que comienza con el alcohol coniferílico que se convierte en (+)-pinoresinol en presencia de un oxidante de un electrón [10] a través de la dimerización del intermediario radical estereoespecífico. El pinoresinol se reduce posteriormente en presencia del cofactor NADPH a primero lariciresinol y finalmente secoisolariciresinol. La lactonización en secoisolariciresinol da lugar a matairesinol. Se supone que el secoisolariciresinol se convierte en yateína a través de intermediarios de quinometano apropiados, [10] lo que conduce a la podofilotoxina.

Vía biosintética propuesta que conduce a la podofilotoxina

Se ha informado que una secuencia de enzimas involucradas es la proteína dirigente (DIR), para convertir el alcohol coniferílico en (+)-pinocresol, que es convertido por la pinocresol-lariciresinol reductasa (PLR) en (-)- secoisolariciresinol , que es convertido por la sericoisolariciresinol deshidrogenasa (SDH) en (-)- matairesinol , que es convertido por CYP719A23 en (-)-pluviatolida, que probablemente es convertida por Phex13114 (OMT1) en (-)-yateína, que es convertida por Phex30848 (2-ODD) en (-)-desoxipodofilotoxina. [31] Aunque no se procedió a través del último paso de producir la podofilotoxina en sí, una combinación de seis genes de la mandrágora permitió la producción de la aglicona de etopósido en plantas de tabaco . [31]

Síntesis química

La podofilotoxina se ha sintetizado con éxito en un laboratorio; sin embargo, los mecanismos de síntesis requieren muchos pasos, lo que da como resultado un bajo rendimiento general. Por lo tanto, sigue siendo más eficiente obtener podofilotoxina de fuentes naturales. [32]

Se han utilizado cuatro rutas para sintetizar podofilotoxina con éxito variable: una ruta de oxoéster , [ 33] lactonización de un ácido dihidroxi, [34] ciclización de un producto de adición conjugada, [35] y una reacción de Diels-Alder . [36]

Derivados

La podofilotoxina y sus derivados se utilizan como catárticos , purgantes , agentes antivirales , vesicantes , antihelmínticos y antitumorales . Los agentes antitumorales derivados de la podofilotoxina incluyen etopósido y tenipósido . [10] [37] Estos fármacos se han utilizado con éxito en la terapia contra numerosos cánceres, incluidos el cáncer de testículo, mama, páncreas, pulmón, estómago y ovario. [32]

Derivados de la podofilotoxina que han sido diseñados por su capacidad para combatir tumores. [38]

Abundancia natural

La podofilotoxina está presente en concentraciones de 0,3% a 1,0% en masa en el rizoma del manzano americano ( Podophyllum peltatum ). [21] [39] Otra fuente común es el rizoma de Sinopodophyllum hexandrum Royle ( Berberidaceae ).

Se biosintetiza a partir de dos moléculas de alcohol coniferílico mediante acoplamiento oxidativo fenólico y una serie de oxidaciones , reducciones y metilaciones . [21]

Referencias

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    • Podwyssotzki V (marzo de 1882). "Sobre los componentes activos de la podofilina". American Journal of Pharmacy . 54 : 102–115.
    • Podwyssotzki V (1882). "Über die wirksamen Bestandtheile des Podophyllins" [Sobre los componentes activos de la podofilina]. Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft (en alemán). 15 : 377–378.
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Lectura adicional

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