Pancratistatina
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| Identificadores | |
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| Identificador de centro de PubChem |
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| Araña química |
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| UNIVERSIDAD |
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| Panel de control CompTox ( EPA ) |
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| Datos químicos y físicos | |
| Fórmula | C14H15NO8 |
| Masa molar | 325,273 g·mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) |
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| (verificar) | |
La pancratistatina ( PST ) es un compuesto natural extraído inicialmente del lirio araña , [1] una planta nativa hawaiana de la familia Amaryllidaceae [2] (AMD).
Aparición
La pancratistatina se encuentra de forma natural en el lirio araña hawaiano, una planta con flores de la familia Amaryllidaceae . La pancratistatina se encuentra principalmente en los tejidos del bulbo de los lirios araña. Se ha demostrado que el enriquecimiento del CO 2 atmosférico puede mejorar la producción de metabolitos secundarios antivirales , incluida la pancratistatina, en estas plantas. [3] La pancratistatina se puede aislar de los bulbos tropicales de Hymenocallis littoralis en el orden de 100 a 150 mg/kg cuando los bulbos se obtienen del tipo silvestre en Hawai. Sin embargo, el compuesto tiene que extraerse comercialmente de bulbos cultivados en el campo y en invernaderos o de cultivos de tejidos cultivados, por ejemplo, en Arizona , que generan niveles más bajos de pancratistatina (un máximo de 22 mg/kg) incluso en el mes pico de octubre. Después de octubre, cuando el bulbo entra en letargo, los niveles de pancratistatina caen a solo 4 mg/kg en mayo. Los bulbos cultivados en el campo, que muestran cambios mensuales en el contenido de pancratistatina, generan cantidades algo menores (2–5 mg/kg) en comparación con los cultivados en invernaderos durante el mismo período. [4] Hay alrededor de 40 especies diferentes de lirio araña en todo el mundo y son principalmente nativas de los Andes de América del Sur.
Investigación farmacéutica
Se cree que la pancratistatina tiene potencial como base para el desarrollo de nuevos productos farmacéuticos, [5] particularmente en el campo del tratamiento del cáncer. [6]
Biosíntesis
Aunque no existe una explicación precisa de la síntesis biológica de la pancratistatina, se ha especulado sobre la biosíntesis de la narciclasina y la licoricidina, que son muy similares a la pancratistatina en términos de estructura. La biosíntesis se logra mediante la síntesis a partir de O-metilnorbelladina mediante el acoplamiento de para-para fenol para obtener vittatina como intermediario. La posterior eliminación de dos átomos de carbono y las hidroxilaciones de la vittatina conducen a la narciclasina. [7]
Síntesis total
La primera síntesis total [8] de (+/-)-pancratistatina racémica fue reportada por Samuel Danishefsky y Joung Yon Lee, que implicó una síntesis total muy compleja y larga (40 pasos) . Según Danishefsky y Joung, hubo varios pasos débiles en esta síntesis que dieron lugar a un rendimiento sintético decepcionantemente bajo. Entre los problemas más desafiantes, la transposición de Moffatt y el problema de la ortoamida, que requirió una maniobra de bloqueo para distinguir regioespecíficamente el grupo hidroxilo C para el reordenamiento, se consideraron los casos graves. Sin embargo, tanto Danishevsky como Yon Lee afirmaron que su enfoque hacia la síntesis total de PST no carecía de mérito y creían que su trabajo interesaría a otros científicos médicos para construir una forma mucho más práctica y eficiente para la síntesis total de PST. [9] [10]
El trabajo de Danishevsky y Joung proporcionó la base para otra síntesis total de PST, que fue propuesta por Li, M. en 2006. Este método empleó un enfoque más sofisticado, comenzando con pinitol que tiene estereocentros que son exactamente los mismos que los del anillo C de pancratistatina. [11] La protección de las funciones diol del compuesto 30 dio el compuesto 31. El hidroxilo libre de este fue posteriormente sustituido por una azida para dar 32. Después de la eliminación de la función sililo, se instaló un sulfato cíclico para obtener el producto 33. La reacción de Staudinger dio la amina libre 34 a partir de la azida 33. La reacción de acoplamiento entre 34 y 35 dio el compuesto 36 con un rendimiento moderado. La protección con metoximetilo tanto de la amida como del fenol libre dio el compuesto 37. El tratamiento de este último producto con t-BuLi seguido de la adición de cloruro de cerio dio el compuesto 38. La desprotección completa de 38 con BBr3 y metanol produjo pancratistatina 3 en 12 pasos a partir de pinitol disponible comercialmente con un rendimiento general de 2,3 % 20. [12]
- Resumen de la síntesis estereocontrolada de pancratistatina
- Síntesis estereocontrolada de pancratistatina
La síntesis más reciente y más corta de pancratistatina fue realizada por David Sarlah y sus colaboradores, completando la síntesis asimétrica de (+)-pancratistatina y (+)-7-desoxipancratistatina en 7 y 6 pasos respectivamente. [13] El paso clave de esta síntesis fue la desaromatización catalizada por níquel del benceno que instaló directamente el anillo de amina y catacol en 98:2 er . La epoxidación y luego la dihidroxilación del dieno resultante proporcionaron los 4 grupos hidroxilo. La síntesis se completó mediante la desprotección de la amina y una inserción de CO catalizada por cobalto para proporcionar la lactama. Luego, la (+)-7-desoxipancratistatina se puede oxidar directamente con un rendimiento del 62% para dar (+)-pancratistatina. Esta síntesis produjo múltiples gramos del producto final que puede ser esencial en la evaluación biológica de la pancratistatina y análogos.
Sanghee Kim, de la Universidad Nacional de Seúl , realizó un enfoque muy reciente para la síntesis estereocontrolada de pancratistatina , en el que se empleó la transposición de Claisen del dihidropiranoetileno y una reacción de eliminación cíclica de sulfato 21.
El anillo B de la fenantridona (anillo heterocíclico nitrogenado de tres miembros) se forma mediante la reacción de Bischler-Napieralski. El precursor n 3 con sus estereocentros en el anillo C se sintetiza estereoselectivamente a partir del ciclohexeno disustituido en cis 4. La presencia de carbonilo insaturado en el compuesto 4 sugirió el uso de un reordenamiento de Claisen de 3,4-dihidro-2H-piraniletileno. [14]
La síntesis comienza con el tratamiento de 6 con exceso de fosfato de trimetilo. Esta reacción proporciona el fosfato 7 con un rendimiento del 97%. Utilizando la reacción de Horner-Wadsworth-Emmons entre 7 y el dímero de acroleína 8 en presencia de LHMDS en THF se forma ( E )-olefina 5 con una estereoselectividad muy alta con un rendimiento del 60%. Solo se detectó menos del 1% de ( Z )-olefina en el producto final. El reordenamiento de Claisen del dihidropiranetileno forma el ciclohexeno distribuido en cis como un isómero único con un rendimiento del 78%.
El siguiente paso de la síntesis implica la oxidación del aldehído del compuesto 4 utilizando NaClO 2 al ácido carboxílico correspondiente 9 con un rendimiento del 90%. La yodolactonización de 9 y el tratamiento posterior con DBU en benceno a reflujo da lugar a la lacitona bicíclica con un rendimiento del 78%. La metanólisis de la lactona 10 con NaOMe forma una mezcla del éster hidroxílico 11 y su epímero C-4a (numeración de pancratistatina). La saponificación del éster metílico 11 con LiOH fue seguida por una transposición de Curtius del ácido resultante 12 con difenilfosforil azida en tolueno a reflujo para proporcionar un intermedio de isocianato, cuyo tratamiento con NaOMe/MeOH forma el carbamato correspondiente 13 con un rendimiento del 82%.
Los siguientes pasos de la síntesis implican la eliminación regioselectiva del grupo hidroxilo C-3 y la posterior insaturación lograda mediante la eliminación del sulfato cíclico. El diol 16 debe tratarse con cloruro de tionilo y una oxidación posterior con RuCl 3 proporciona el sulfato cíclico 17 con un rendimiento del 83 %. [15] El tratamiento del sulfato cíclico con DBU produce el alcohol alílico deseado 18 (rendimiento del 67 %).
La reacción con OsO 4 forma el isómero único 19 con un rendimiento del 88 %. La peracetilación de 19 (rendimiento del 77 %) acompañada de la reacción de Bischler-Napieralski modificada por Banwell forma el compuesto 20 con una pequeña cantidad de isómero 21 (regioselectividad 7:1). La eliminación de los grupos protectores con NaOMe/MeOH forma pancratistatina en un 83 %.
Véase también
Referencias
- ^ Siedlakowski P, McLachlan-Burgess A, Griffin C, Tirumalai SS, McNulty J, Pandey S (marzo de 2008). "Sinergia de pancratistatina y tamoxifeno en células de cáncer de mama para inducir la apoptosis mediante la acción sobre las mitocondrias". Cancer Biology & Therapy . 7 (3): 376–384. doi : 10.4161/cbt.7.3.5364 . PMID 18075307. S2CID 10377367.
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