Linfotoxina alfa

LTA
Estructuras disponibles AP Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB Lista de códigos de identificación del PDB 1TNR, 4MXV, 4MXW
Identificadores
Alias	LTA , LT, TNFB, TNFSF1, Linfotoxina alfa, TNLG1E
Identificaciones externas	OMIM : 153440; MGI : 104797; HomoloGene : 497; Tarjetas genéticas : LTA; OMA :LTA - ortólogos
Ubicación genética ( humana ) Cristo. Cromosoma 6 (humano) [1] Banda 6:21.33 Comenzar 31.572.054 pb [1] Fin 31.574.324 pb [1]
Ubicación del gen ( ratón ) Cristo. Cromosoma 17 (ratón) [2] Banda 17 B1|17 18,59 cm Comenzar 35.422.141 pb [2] Fin 35.424.327 pb [2]
Patrón de expresión del ARN Bgee Humano Ratón (ortólogo) Top expresado en testículo granulocito ganglio linfático sangre apéndice bazo testículo derecho testículo izquierdo amígdala médula ósea Top expresado en bazo pulpa blanca embrión embrión timo corteza del timo granulocito médula del timo colon músculo del muslo Más datos de expresión de referencia BioGPS Más datos de expresión de referencia
Ontología genética Función molecular actividad de citocinas unión al receptor del factor de necrosis tumoral unión del receptor de señalización unión de proteínas Componente celular membrana membrana plasmática región extracelular espacio extracelular Proceso biológico Regulación positiva de la respuesta inflamatoria crónica al estímulo antigénico. respuesta a la hipoxia respuesta a los nutrientes señalización célula-célula Regulación positiva de la respuesta inmune humoral mediada por inmunoglobulina circulante. Regulación positiva de la producción de interferón gamma. vía de señalización mediada por el factor de necrosis tumoral respuesta al lipopolisacárido respuesta inmune humoral respuesta inmune Regulación positiva del proceso apoptótico. desarrollo de ganglios linfáticos Regulación positiva de la proliferación de células gliales. regulación negativa de la proliferación de fibroblastos transducción de señales Respuesta de defensa a bacterias Gram-positivas proceso apoptótico Regulación de la actividad del receptor de señalización. Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos Especies Humano Ratón Entre 4049 16992 Conjunto ENSG00000231408 ENSG00000223919 ENSG00000173503 ENSG00000226275 ENSG00000230279 ENSG00000238130 ENSG00000226979 ENSMUSG00000024402 Protección unificada P01374 P09225 RefSeq (ARNm) Número de serie 000595 Número de serie 001159740 Número nuevo_010735 RefSeq (proteína) NP_000586NP_001153212 ​ NP_034865 Ubicación (UCSC) Crónicas 6:31.57 – 31.57 Mb Crónicas 17:35.42 – 35.42 Mb Búsqueda en PubMed [3] [4]
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La linfotoxina alfa ( LT-α ), anteriormente conocida como factor de necrosis tumoral beta (TNF-β), ^{[5] [6]} es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen LTA . ^{[7] [8]} Perteneciente a la línea celular hematopoyética , LT-α exhibe actividad antiproliferativa y causa la destrucción celular de líneas celulares tumorales. ^[7] Como proteína citotóxica , LT-α desempeña una variedad de funciones importantes en la regulación inmunológica dependiendo de la forma en que se secreta. A diferencia de otros miembros de la superfamilia TNF , LT-α solo se encuentra como un homotrímero soluble, cuando se encuentra en la superficie celular se encuentra solo como un heterotrímero con LTβ. ^[6]

La LT-α tiene un impacto significativo en el mantenimiento del sistema inmunológico, incluido el desarrollo de órganos linfoides secundarios . ^{[9] [10]} La ausencia de LT-α conduce a la interrupción del desarrollo gastrointestinal, previene el desarrollo de las placas de Peyer y da como resultado un bazo desorganizado. ^[11]

Como molécula de señalización, la LT-α está involucrada en la regulación de la supervivencia celular, la proliferación , la diferenciación y la apoptosis . ^[12] La LT-α juega un papel importante en la regulación inmune innata y se ha demostrado que su presencia previene el crecimiento tumoral y destruye líneas celulares cancerosas. ^[13] Por el contrario, la expresión no regulada de LT-α puede resultar en una vía de señalización constantemente activa, lo que conduce al crecimiento celular descontrolado y la creación de tumores . ^[12] Por lo tanto, dependiendo del contexto, la LT-α puede funcionar para prevenir el crecimiento de células cancerosas o facilitar el desarrollo de tumores. Además, los efectos de la LT-α dependen del tipo de órgano sobre el que actúa, el tipo de células cancerosas, el entorno celular, el género y el tiempo del efecto durante una respuesta inmune. ^{[14] [13]}

El gen humano que codifica LT-α fue clonado en 1985. ^{[7] [15]} El gen de LT-α está ubicado en el cromosoma 6 y está muy cerca del gen que codifica el complejo mayor de histocompatibilidad . ^[16]

La LT-α se traduce como un polipéptido glicosilado de 25 kDa con 171 residuos de aminoácidos. ^[8] Además, la LT-α humana es 72% idéntica a la LT-α de ratón en la secuencia primaria de la proteína. ^[17]

La expresión de LTα es altamente inducible y, cuando se secreta, forma una molécula homotrimérica soluble. LT-α también puede formar heterotrímeros con la linfotoxina-beta , que ancla la linfotoxina-alfa a la superficie celular. La interacción entre LT-α y LT-β da como resultado la formación de un complejo unido a la membrana (LT-α ₁ -β ₂ ). ^[10]

La linfotoxina alfa, un miembro de la superfamilia del factor de necrosis tumoral , es una citocina producida por los linfocitos . LT-α ₁ -β ₂ puede interactuar con receptores como los receptores LT-β . ^[12] La ausencia de LT-β en las superficies celulares disminuirá la capacidad de LT-α para formar LT-α ₁ -β ₂ , disminuyendo así su capacidad efectiva como citocina . ^{[9] [10]} LT-α media una gran variedad de respuestas inflamatorias , inmunoestimulantes y antivirales. LT-α también está involucrada en la formación de órganos linfoides secundarios durante el desarrollo y juega un papel en la apoptosis. ^[18]

En ratones knock-out de LT-α , las placas de Peyer y los ganglios linfáticos no se desarrollarán, lo que ilustra el papel esencial de la citocina en el desarrollo inmunológico. ^[19]

Como proteína citotóxica, la LT-α causa la destrucción de líneas celulares cancerosas, activa vías de señalización y mata eficazmente las células tumorales transformadas. ^{[9] [12]} Sin embargo, los ratones con sobreexpresión de LT-α o LT-β mostraron un mayor crecimiento tumoral y metástasis en varios modelos de cáncer. En otros estudios, los ratones con la deficiencia genética de LT-α mostraron un mayor crecimiento tumoral, lo que implica un posible papel protector de LT-α en el cáncer. Sin embargo, estos estudios utilizaron ratones con deficiencia completa de LT-α que no permitieron distinguir los efectos de LT soluble frente a LT asociada a membrana. ^[20]

Como miembro de la familia TNF , LT-α se une a varios receptores y activa la vía NF-κB , promoviendo así la regulación inmune a través de la respuesta inmune innata . ^[12] Para que ocurra la activación, LT-α debe formar un complejo con LT-β para formar el complejo LT-α ₁ - β _2. La formación del complejo LT-α ₁ - β ₂ permite la unión a los receptores LT-β y la posterior activación de las vías de señalización. ^[21] La activación de las vías de señalización como NF-κB finalmente conduce a varios destinos celulares, incluida la proliferación celular y la muerte celular. Después de la activación del receptor LT-β, ​​se producen IKK-α, β y γ, lo que aumenta la degradación de I-κB , un inhibidor de NF-kB, y produce NF-kB1 (p50) y ReIA (p60). ^[21] La producción de NF-kB1 y ReIA aumenta las tasas de transcripción genética de citocinas y moléculas inductoras de inflamación. ^{[21] [22]}

La activación de los receptores LT-β es capaz de inducir la muerte celular de las células cancerosas y suprimir el crecimiento tumoral. ^{[23] [24]} El proceso de muerte celular está mediado por la presencia de IFN-γ y puede involucrar vías apoptóticas o necróticas. ^[23] Se ve que los receptores LT-β facilitan la regulación positiva de las moléculas de adhesión y reclutan linfocitos a las células tumorales para combatir el crecimiento tumoral. ^{[7] [12]} En otras palabras, las interacciones de LT-α con los receptores LT-β pueden aumentar los efectos antitumorales a través de la destrucción directa de las células tumorales.

Sin embargo, estudios recientes han demostrado la contribución de la señalización mediada por LT-α al desarrollo del cáncer. ^{[9] [12] [13] [14]} Como se mencionó anteriormente, la señalización de LT-α puede promover respuestas inflamatorias, pero la inflamación prolongada puede causar daño celular grave y aumentar el riesgo de ciertas enfermedades, incluido el cáncer. ^[13] Por lo tanto, las mutaciones en los factores reguladores de las vías de señalización de LT-α pueden promover alteraciones de la señalización celular y fomentar la creación de líneas celulares cancerosas. Una de estas mutaciones incluye la unión constante del complejo LT-α ₁ - β ₂ a los receptores LT-β, ​​lo que da como resultado la activación constante de la vía alternativa NF-κB. ^{[12] [13]} La presencia de una vía NF-κB constitutivamente activa se manifiesta en el mieloma múltiple y otras enfermedades relacionadas con el cáncer. ^[12] Se ha demostrado que la eliminación de los receptores LT-β inhibe el crecimiento tumoral y disminuye la angiogénesis . ^[13] Por lo tanto, la linfotoxina y su señalización descendente a través de la vía NF-κB ilustran la influencia de la citocina en el desarrollo del tumor y la metástasis.

Se ha demostrado que un anticuerpo anti-LT-α totalmente humanizado ( Pateclizumab o MLTA3698A) reacciona tanto con LT-α como con LT-β. ^[9] Aún no se han realizado ensayos clínicos con este anticuerpo, pero la creación de este anticuerpo ofrece métodos inhibidores alternativos para la vía NF-κB.

Durante el desarrollo embrionario, la señalización LT-α juega un papel activo en la formación del sistema inmunológico gastrointestinal. ^[11] En particular, la señalización mediada por LT-α es responsable del desarrollo de estructuras linfoides intestinales como las placas de Peyer . ^{[25] [26]} Este folículo linfoide intestinal juega un papel importante en el sistema inmunológico del tracto digestivo.

Las placas de Peyer son nódulos linfoides altamente especializados ubicados en el intestino. Están rodeados por epitelio asociado a folículos y son capaces de interactuar con otras células inmunes a través de la transcitosis de antígenos extraños. ^[27] Además de esta función, las placas de Peyer facilitan la producción de inmunocitos productores de Ig-A , aumentando así la eficacia del sistema inmune adaptativo . ^[28]

El desarrollo de las placas de Peyer requiere la unión y activación del receptor LT-β con el complejo LT-α ₁ -β _{2. Los experimentos con ratones transgénicos han demostrado que la ausencia de LT-α resultó en la falta de placas de Peyer y otros ganglios linfáticos.} ^[11] También se ha demostrado que la falta de placas de Peyer y otros ganglios linfáticos reduce los niveles de Ig-A. ^[11] Al ser la inmunoglobulina más producida, la Ig-A protege contra los patógenos de las mucosas regulando el crecimiento bacteriano e inhibiendo la adhesión de antígenos al intestino en condiciones normales. ^[29] Los niveles reducidos de Ig-A disminuyen en gran medida la regulación inmunitaria intestinal y desregulan la protección contra los microbios, lo que enfatiza la importancia de la respuesta mediada por LT para la expresión de Ig-A.

Descubierta por Granger y su grupo de investigación en 1968, la LT-alfa se conocía como linfotoxina. ^[30] Con el paso de los años, su nombre se cambió a factor de necrosis tumoral beta (TNF-β). ^[31] El descubrimiento posterior del complejo LT-β y LT-α ₁ -β ₂ impulsó la eliminación del TNF-β y la subdivisión de LT en dos clases: LT-α y LT-β. ^{[32] [33]}

Se ha demostrado que la linfotoxina alfa interactúa con LTB . ^{[34] [35] [36]}

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